鼓室内给药治疗突发性耳聋的研究进展

　　作者：杨彩虹　　作者单位：030014 天津市第四中心医院耳鼻咽喉头颈外科

　　【关键词】 鼓室内,聋,突发性,研究

　　突发性感音神经性耳聋(sudden sensorneural hearingloss,SSNHL)是指突然发生的感音神经性听力损失。通常在数分钟、数小时或1 d之内，患者听力下降至最低点。目前病因不明，可能病因为：感染、肿瘤或瘤样病变、颅脑外伤及窗膜破裂、药物中毒、自身免疫反应、先天性发育异常、特殊疾病、精神心理因素、遗传背景、特发性突聋等[1]。对于其发病机制尚不明确，近年有人认为SSNHL是一个综合征，许多疾病都可以引起SSNHL，并有自愈倾向，因此治疗方面以综合治疗为主，各种治疗方法及疗效均在65%左右。鼓室内给药(类固醇激素)为一较新方法，本文就近年来经鼓室内给药的药理基础、方法、时间、注意事项等综述如下。

　　1 定义、诊断依据、治疗原则及疗效分级

　　1.1 定义

　　突然发生的，可在数分钟、数小时或3 d以内，原因不明的感音神经性听力损失，至少在相连的2个频率听力下降20 dB以上。

　　1.2 诊断依据

　　(1)突然发生的，可在数分钟、数小时或3 d以内。(2)非波动性感音神经性听力损失，可为轻、中或重度，甚至全聋。至少在相连的2个频率听力下降20 dB以上。多为单侧，偶有双侧同时或先后发生。(3)病因不明(未发现明确原因包括全身或局部因素)。(4)伴耳鸣、耳堵塞感。(5)伴眩晕、恶心、呕吐，但不反复发作。(6)除第八颅神经外，无其他颅神经受损症状。

　　1.3 治疗原则

　　早期综合治疗，积极寻找病因。(1)一般治疗：注意休息，适当镇静，积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等。(2)改善内耳微循环药物。(3)糖皮质激素类药物。(4)降低血液黏稠度和抗凝药物。(5)神经营养类药物。(6)其他治疗，如混合氧、高压氧等治疗。

　　1.4 疗效分级

　　痊愈：受损频率听阈恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平;显效：受损频率平均听力提高30 dB以上;有效：受损频率平均听力提高15～30 dB;无效：受损频率平均听力改善不足15 dB[2]。

　　2 鼓室内给药理论基础

　　2.1 类固醇激素有抗炎和免疫调节作用，因此其常被用来治疗由炎症或免疫机制障碍引起的内耳功能紊乱，而其用于SSNHL最早见于Wilson等[3]，采用随机及对照方法，研究了67例突聋患者口服激素或安慰剂的治疗效果，结果口服地塞米松治疗者有效率为61%，明显高于安慰剂治疗的32%，特别对于中度～极重度耳聋患者(40～90 dB)疗效高，而对极重度～全聋患者仅25%有听力改善。

　　2.2 类固醇激素用于SSNHL，目前常用的给药方法有全身给药(心内给药)和局部给药(鼓室内给药)。但是传统的全身应用类固醇激素的方法虽然简便，长期或(和)大剂量应用却不可避免地带来破坏性的、有时甚至是致命的不良反应;全身应用时药物靶定位性差，由于血迷路屏障的存在使这些药物在内耳中不能达到足够的浓度。Shirwany等[4]认为鼓室内灌注地塞米松能增加耳蜗血流量且对听力和耳蜗组织结构不造成显著性改变。Chandrasekhar等[5]的研究表明，在给药后1 h内，在豚鼠外淋巴内迅速达到一个远高于静脉给药的地塞米松浓度，并且地塞米松不会进入全身系统。而Hargunani等[6]证实在鼓室内给药后,地塞米松能快速通过圆窗膜到达内耳转化成激活型,并随糖皮质激素受体分布。这些研究成果都为鼓室内灌注地塞米松的临床应用提供了理论基础。张萍等[7]应用豚鼠动物实验探讨心内注射、鼓室内灌注、明胶海绵圆窗给药(甲泼尼龙)后血浆、外淋巴液中甲泼尼龙的代谢动力学特征。心内注射甲泼尼龙(4 mg/kg);鼓室内灌注甲泼尼龙(40 g/L);浸满甲泼尼龙40 g/L溶液的明胶海绵颗粒放置在圆窗龛内分别给药。采集3种途径给药后1～6 h的血液和鼓阶外淋巴液，应用高效液相色谱仪分别检测其中的甲泼尼龙浓度。结果：心内注射给药后每个时间点血浆中的甲泼尼龙浓度均高于外淋巴液，两者相比差异有统计学意义(P<0.05)，4～6 h时外淋巴液中已经检测不到甲泼尼龙。无论鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后，在外淋巴液中检测到的甲泼尼龙浓度均明显高于心内注射给药者;鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后，血浆中无可检测的甲泼尼龙。鼓室内灌注或明胶海绵圆窗给药后外淋巴液中甲泼尼龙的最高浓度出现于给药后80 min。鼓室内灌注给药后外淋巴液中的甲泼尼龙浓度均高于明胶海绵圆窗给药者，除4、6 h外，两者相比差异有统计学意义。局部给药后甲泼尼龙能够有效地经圆窗膜渗透进入外淋巴液，并能达到明显高于全身给药后外淋巴液中的浓度。鼓室内灌注给药后外淋巴液中的甲泼尼龙浓度较高。侯东明等[8]研究明胶海绵圆窗给药后外淋巴液中的地塞米松浓度高于鼓室内灌注给药者，明胶海绵圆窗龛给药后地塞米松在外淋巴液中的生物半衰期(t1/2)为2.67 h，而鼓室内灌注给药后地塞米松在外淋巴液中的生物半衰期较长，t1/2为3.49 h。甲泼尼龙与地塞米松代谢特征差异的原因不清楚，很可能由于2种药物的分子大小、浓度、所带电荷不同造成圆窗膜对它们通透性的差异。Parnes等[9]动物实验证实：口服、静脉和鼓室分别应用氢化可的松、地塞米松和甲基泼尼松龙，均可通过血迷路屏障进入外淋巴及内淋巴，但经鼓室注射比静脉注射或口服给药浓度明显增高，其中以甲基泼尼松龙在内耳液体中浓度最高且维持时间最长。这些结果对临床应用不同的药物采取不同的鼓室内给药的方式治疗某一特定的内耳疾病具有非常重要的指导意义。

　　2.3 刘宏建等[10]

　　应用豚鼠动物实验，通过听性脑干反应(ABR)检查、超氧化物歧化酶(SOD)活力测定、耳蜗组织中一氧化氮(NO)含量测定、耳蜗铺片从形态与功能评价地塞米松经鼓室给药时对豚鼠耳蜗结构与功能的影响。结果3组动物ABR波形Ⅲ波阈值差异无统计学意义(P>0.05);3组动物SOD活性差异无统计学意义(P>0.05);3组动物NO含量差异无统计学意义(P>0.05);3组耳蜗坏死毛细胞数目相比差异无统计学意义(P>0.05)。从而证实地塞米松经鼓室给药没有对耳蜗(豚鼠)造成结构与功能的影响。

　　3 鼓室内给药方法

　　3.1 鼓膜穿刺注药法

　　外耳道皮肤清洁消毒，5%酚甘油利多卡因棉球置鼓膜表面3 min。患者取仰卧位，头偏对侧，用结核菌素1 ml注射器抽地塞米松(5 g/L)，耳显微镜下在鼓膜后下象限行鼓膜穿刺，5 min内缓慢注入地塞米松2.5 mg。然后，患者注药耳朝上，平卧30 min，保持安静，不作吞咽动作，使药液尽可能保持在鼓室内较长时间。此后，每2天重复注药1次(每次2.5 mg)，共4次，总剂量10 mg。用药期间密切观察记录听力改变、耳鸣及眩晕等情况[11]。

　　3.2 圆窗置管微注射泵灌注

　　术区皮肤清洁消毒，2%利多卡因局部麻醉，做鼓室探查切口，皮瓣较常规方法大，分离外耳道皮瓣进入鼓室，显露圆窗龛;圆窗龛显露不满意时，凿除或刮除外耳道后下部分骨质予以暴露;圆窗龛内放入地塞米松明胶海绵。取硬膜外麻醉管(直径1.5 mm)，经皮瓣与外耳道骨壁间放入鼓室，微管头端与圆窗龛内明胶海绵接触，复位皮瓣，外耳道内分层放入氯霉素明胶海绵和棉球固定皮瓣，耳道内碘仿纱条填塞;在耳轮脚处缝合固定微管。术毕经微管注入0.5%地塞米松0.5 ml，嘱患者术耳朝上位，静躺30 min，保持安静，不作吞咽动作，使药液尽可能保持在鼓室内较长时间。此后，每天经微管用微量灌注泵注药2次，间隔8 h，每次0.5 ml地塞米松用1 h注完，连续治疗7 d，总剂量35 mg[12]。

　　3.3 鼓膜切开置管滴药

　　外耳道消毒,5%酚甘油利多卡因棉球置鼓膜表面3 min。耳显微镜下在鼓膜后下象限行鼓膜切开并置中号硅胶通气管，用结核菌素1 ml注射器抽0.5%地塞米松0.5 ml，经通气管滴入鼓室。患者注药耳朝上，平卧30 min。此后，每天重复滴药2次(每次2.5 mg)，共7 d，总剂量32.5 mg。为防止中耳感染，0.5%氯霉素眼药水滴耳，1次/d。3种方法中以圆窗置管微泵灌注方法较好，滴药组疗效较差[12]。另有作者在鼓膜穿刺注药的同时，每日静脉滴注金纳多20 ml，疗程12 d。治疗期间密切观察患者的听力、耳鸣及耳闷恢复情况，并对不良反应进行评价。高血压患者治疗期间每日2次检测血压，糖尿病患者治疗前、治疗1周及治疗后测血糖[13]。

　　4 鼓室内给药的时间

　　目前在治疗突聋方面，认为尽管病因不明，而病变性质可以认定，只要就诊时未错过治疗机会，可以按感音神经性听力损失尽早治疗[14]。

　　任基浩等[11]在常规方法治疗3～5周，平均4.8周后采用鼓膜穿刺注射给药，认为鼓室内注射治疗时机以尽早为好，不宜超过发病后6周，此时原发疾病已治愈，而造成的听力损害可能无法恢复。其另一实验研究结果发现，在治疗中，听力和耳鸣的恢复有效率受病程影响最大,病程<2周患者的听力及耳鸣的治疗有效率明显优于病程≥2周者,但组间差异均无统计学意义(P>0.05)[12]。施俊等[15]报道发病至治疗时间最短2 h,最长4个月。并经研究发现，经静脉滴注大剂量地塞米松后再行鼓室内注射地塞米松治疗无显著的临床意义，说明大剂量地塞米松全身应用后，耳蜗淋巴液中的药物浓度达到了治疗效量。Kopke等[16]在中耳安置微导管，用连续灌注泵注入甲基泼尼松龙14 d，治疗了4例病程在6周内口服泼尼松治疗无效的SSNHL患者，完全恢复2例，部分恢复2例。Lefebvre等[17]对6例已用常规方法，配合口服或静脉注射糖皮质激素，治疗6 d无效的突聋患者，通过安置接近圆窗的导管，用连续灌注泵注入62.5 g/L的甲基泼尼松龙溶液，10 μl/h治疗，连续10 d，所有患者语言平均听阈分别有16.2～25.0 dB的提高。Gianoli等[18]对22例口服激素治疗无效者，鼓室注射地塞米松或甲基泼尼松龙，10例(44%)有不同程度的听力提高，均经常规方法治疗4～5周无效。

　　5 治疗并发症及注意事项

　　在行穿刺注射给药治疗突聋的过程中，出现轻微眩晕，鼓膜穿刺处在穿刺后有少量血痂外，有鼓膜穿孔，微管脱出，鼓室内感染、及听力进一步下降[11，15]。

　　在行鼓室灌注治疗中，由于部分患者术前使用了较长时间抗凝或扩血管药物，术中伤口可能渗血较多，使手术操作困难而改用鼓膜穿刺注药，因此，此类治疗前必须停用相关药物 3天;术后给药操作时防止导管脱出;每次灌注给药前先用注射器推注少量药液，排除导管内空气后，再使用微灌注泵给药[12]。鼓膜切开鼓室置管滴药方法很难保证药物能完全进入鼓室，且有较高的鼓膜穿孔并发症，因为糖皮质激素可抑制成纤维细胞的生长，而影响伤口愈合[12]。

　　每一疗程结束时重复测试纯音听阈。地塞米松鼓室内注射治疗期间暂停其他治疗[15]，所有患者鼓膜穿刺注药前均经知情同意，嘱鼓膜针孔未愈前耳道勿进水。

　　6 存在的问题及今后努力方向

　　鼓室内给药途径有较全身给药无法比拟的优点：(1)目的性强，物靶定位性好;(2)可避开血迷路屏障，直接进入内耳;(3)淋巴液中药物浓度最高;(4)无全身不良反应[7]。但关于类固醇激素鼓室内给药治疗免疫介导的内耳疾病尚有争论，从目前情况来看，其并未成为一种常规的、被广泛接受的临床治疗方法。Blakey等[19]认为鼓室内类固醇的应用仍应进一步研究。尽管鼓室内给药用于治疗突聋的报道越来越多，但多为少数病例报道，缺乏样本数较大的严格的前瞻性的随机、对照研究。同时有关局部给药的许多问题并不十分明了，如类固醇激素的选择、局部给药的具体策略鼓室内注射抑或颗粒剂、微泵给药、药物剂量、给药时间等需要进一步研究和积累数据。而同时这些研究工作大多局限于实验室及动物实验。

　　目前鼓室使用的药物主要为庆大霉素和类固醇激素，将来抗氧化剂、耳保护药物(全身用耳毒性药物，如抗生素、抗肿瘤药物联合鼓室用药)、神经生长因子、基因治疗载体(治疗代谢或遗传疾病或后天缺陷)等也有望广泛用于内耳疾病治疗。

　　【参考文献】

　　1 孔维佳主编.耳鼻咽喉头颈外科学(国家级继续医学教育项目教材).第2版.北京：人民卫生出版社，2008.3739.

　　2 突发性聋的诊断和治疗指南(2005年,济南).中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2006,41:325.

　　3 Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of steroidsin thetreatment to fidiopathic sudden hearing loss. Adouble blind clinical study. Arch Otolaryngol,1980,106:772776.

　　4 Shirwany NA, Seidman MD, Tan GW. Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear bloodfllow, auditory sensitivity, and histology in the guineapig.Am J Otol, 1998，19:230235.

　　5 Chandrasekhar SS, Rubinstein RY, Kwartler JA, et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear:comparison of route of administration and use of facilitating agents.Otolaryngol Head Neck Sury,2000,122:521528.

　　6 Hargunani CA,Kempton JB,Degagne JM. Intratympanic injection of dexame thasone:time course of inner era distribution and coveersion to it sactive form.Otol Neurotol,2006,27:564569.

　　7 张萍,吴皓,杨军，等.不同途径给药后血浆和外淋巴液中甲泼尼龙的代谢动力学特征.临床耳鼻咽喉科杂志,2005，19:10401043.

　　8 侯东明,吴皓,杨军,等.不同方法鼓室内给药后豚鼠耳蜗外淋巴液中地塞米松的代谢动力学特征.临床耳鼻咽喉科杂志,2005,19:307310.

　　9 Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokintics in the inner ear fluids: ananimal study followed by clinical application. Laryngoscope, 1999,109:117.

　　10 刘宏建,董明敏,迟放鲁.地塞米松经鼓室给药对豚鼠耳蜗结构和功能的影响.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2005,40:440443.

　　11 任基浩,卢永德,殷团芳，等.地塞米松鼓室内注射治疗难治性突发性感音神经性聋.临床耳鼻咽喉科杂志,2006,20:219221.

　　12 任基浩,王耀文,卢永德，等.鼓室灌注地塞米松治疗难治性突发性感音神经性聋临床分析.中华耳科学杂志,2007,5:388391.

　　13 贾代杰,秦兆冰,卢伟，等.鼓室内灌注地塞米松治疗难治性突发性聋.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2008,22:309331.

　　14 杨伟炎,杨仕明.关于突发性聋诊断和疗效标准的讨论.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2006, 41:324325.

　　15 施俊,杨军,吴皓，等.鼓室内注射地塞米松治疗突聋的临床研究.临床耳鼻咽喉科杂志,2006,20:749751.

　　16 Kopke RD, Hoffer ME, Wester D, et al. Trageted to picalsteroid therapy in sudder sensorineural hearing loss. Otol Neurotol,2001,22:475479.

　　17 Lefebvre PP, Staecker H. Steroidperfusion of the inner ear for sudden sensorineural hearing loss after failure of conventional therapy:apilot study. Acta Otolaryngol,2002,122:698702.

　　18 Gianoli GJ, Li JC. Transtympanicsteroids for treatment of sudden hearing loss. Otolaryngol Head Neck Surg,2001,125:142146.

　　19 Blakley BW. Clinical forum: A review of intratympanictherapy. Am J Otol,1997,18:520526.