卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪单药对新诊断部分癫痫患者额叶相关认知功能的影响
发表时间：2011-03-24 浏览次数：407次
作者：林 玲，陈文荣，欧少雯，吕 红 作者单位：广东省湛江市赤坎区人民医院内科(林玲、欧少雯、吕红)广东省湛江市中心人民医院神经内科（陈文荣）
【摘要】 目的 研究卡马西平(CBZ)、丙戊酸钠(VAP)、拉莫三嗪(LTG)对新诊断成人部分发作癫痫患者额叶相关认知功能的影响。方法 采用前瞻和随机对照研究,对48例新诊断为部分发作伴或不伴全面发作的癫痫患者进行6项神经心理学测验后,随机给予CBZ、VAP、LTG单药治疗,1月后复查神经心理学检查。结果 与治疗前比较CBZ组B型连线测验错误数增加(P<0.05),汉罗塔(TowerofHanoi)平均计划时间缩短(P<0.05);VAP组Stroop读字正确数增加(P<0.01),威斯康星卡片分类测验，(WSCT)错误数下降(P<0.05)、非持续错误数下降(P<0.01);LTG组倒背数下降(P<0.01)。治疗后组间比较,有6项神经心理学指标差异有显著性,分别是顺背数(P<0.05)、词汇总数(P<0.01)、Stroop读字时间(P<0.01)、Stroop读字错误数(P<0.01)、Stroop读色纠正数(P<0.05)以及汉罗塔平均计划时间(P<0.01)。结论 抗癫痫药物的化学结构和作用机制不同,所以对认知功能的影响也不同;LTG对癫痫患者长期认知功能的影响是有利的。
【关键词】 癫痫;神经心理;抗癫痫药物;认知功能
The Influence of Carba Mazepine, Valproate and Lamotrigine Mate on the Cognitive Function Related to the Frontal Lobe among the Newly Diagnosed Parial Pilepsy
Lin Ling, et al.
(Chikan District Hospital of Zhanjiang City, Zhanjiang, Guangdong 524034 China)
【Abstract】 Objective To explore the influence of Carbamazepine(CBZ), Valproate(VAP) and Lamotrigine(LTG) on the cognitive function related to the frontal lobe among the newly diagnosed adult partial epilepsy patients. Methods It was a prospective, randomized and controlled study. According to the diagnostic criteria for epilepsy of the ILAE in 1981 and 1989, 48 newly diagnosed adult patients with partial epilepsy were tested by 6 neuropsychological tests including Digit span, Verbal fluency, Trail making test (TMT), the Stroop test, Wisconsin card sorting test (WCST) and Tower of Hanoi.After the first test all patients were randomly divided into 3 groups administrated CBZ,VAP and LTG, respectively. The same tests were repeated after 1 month later. Results After therapy in CBZ group the error numbers of TMT parts B increased (P<0.05) and the mean planning time of Tower of Hanno declined (P<0.05). In VAP group the connected rates in reading words of the Stroop-test increased (P<0.01) and the error numbers in WSCT declined (P<0.05) and no persistent error numbers declined (P<0.01). In LTG group Digits backwards declined (P<0.01). The difference of neuropsychological index among 3 groups had significance. They were digits forwards (P<0.05), the vocabulary total number (P<0.01), the reading words time of the Stroop-test (P<0.01), the mistakes of reading words (P<0.01),the correcting numbers of the Stroop reading colors (P<0.05) and the mean planning time of Tower of Hanoi (P<0.01). Conclusions Different AEDs have different effects on the neuropsychological function because of their different chemical structure and therapeutic mechanism. LTG is available for diagnosed adult partial epilepsy patients to affect cognitive function in long run.
【Key words】 Epilepsy Neuropsychology Antiepilepticdrugs(AEDs) Cognitive function
认知功能是指人们熟练运用知识的能力，包括学习新知识的能力和从丰富的知识库中追忆知识的能力，如计算能力、抽象概括能力、判断事物之间的相似性与差别(分析和运用知识)能力等。癫痫是神经系统的常见病、慢性病。癫痫疾病的认知功能损害越来越受重视，抗癫痫药AEDs作为癫痫治疗的主要手段，它对认知功能的影响备受临床医生关注。为进一步了解AEDs对认知功能的影响，采用前瞻，随机对照和单药治疗的方法探讨新诊断部分性癫痫患者在用药前后额叶相关认知功能的改变，以便在控制癫痫发作的同时，尽可能减少AEDs对认知功能的损害。
1 对象与方法
1.1 对象 2004年10月~2006年5月来自我院神经内科门诊和住院部符合纳入标准的患者48例,纳入标准为:年龄16～65岁,男女不限;按1981年国际抗癫痫联盟的癫痫发作分类及1989年癫痫和癫痫综合征的定义诊断为部分发作或部分发作继发全面发作者;病程2年以内,未用AEDs包括中药及中成药;发作频率2年内≥2次;简易精神量表(MMSE)≥24分;抑郁自评量表(Zung量表)标准分<53分。排除标准为非癫痫的发作性疾病;正在妊娠或研究中可能妊娠者;有肾结石者;头颅CT或MRI有颅内进行性或变性疾病者;有酒精和药物滥用者;正在服苯二氮卓类或抗组胺药者。
1.2 方法 采用随机对照的临床试验方法,将符合纳入标准的患者经知情同意后,先进行一组神经心理学检测,之后按计算机产生的随机号分别给予卡马西平(CBZ)、丙戊酸钠(VAP)、拉莫三嗪(LTG)单药治疗，LTG组起始剂量为25mg/d，增加至150mg/d，CBZ起始剂量300mg/d,VAP起始剂量500mg/d,根据发作频率来调整剂量。1月后复查相同的神经心理学指标,同时对CBZ组和VAP组查血药浓度。神经心理学检查共6项[包括数字广度、词语流畅性测验、连线测验(分 A、B两型)、Stroop字色干扰试验、威斯康星卡片分类测验、汉罗塔测验],共观察23个指标。
1.3 统计分析 利用SPSS10.0 For Windows统计软件包作为统计工具,数据用(x±s)表示,经t检验或方差分析;对分类资料用卡方检验(χ2),对癫痫发作频率用数表示,用秩和检验,P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 一般资料 CBZ组16例,平均(33.35±12.51)岁,男、女比例为9∶7,平均受教育时间(9.48±1.35)年,发作类型为单纯部分发作4例、复杂部分发作6例、部分发作继发全面发作6例;VAP组16例,平均(26.48±13.21)岁,男、女比例为10∶6,平均受教育时间(9.589±3.64)年,发作类型为单纯部分发作2例、复杂部分发作4例、部分发作继发全面发作10例;TPM组16例,平均(32.37±15.86)岁,男、女比例为10∶6,平均受教育时间(10.38±2.59)年,发作类型为单纯部分发作3例、复杂部分发作4例、部分发作继发全面发作9例。3组用药前发作频率中位数均为每月2次,用药后均为每月1次。CBZ组的平均剂量为(393.75± 62.36)mg/d,血药浓度(6.35±2.23)μg/L,VAP组为(540.45±32.35)mg/d,(70.36±25.54)μg/L,LTG组为(125.27±34.2)mg/d。3组在年龄、性别，受教育年限、用药前后发作频率中位数均无统计学差异(P>0.05)。
2.2 3组治疗前、后神经心理学指标比较 从表1可以看出与治疗前比较CBZ组B型连线测验错误数增加(P<0.05),汉罗塔测验平均计划时间缩短(P<0.05);VAP组Stroop字色干扰试验读字正确数增加(P<0.01),威斯康星卡片分类测验错误数下降(P<0.05)、非持续错误数下降(P<0.01);LTG组倒背数下降(P<0.01)。
表1 CBZ、VAP、LTG组治疗前、后神经心理学指标比较 略
2.3 治疗后3组间神经心理学指标比较 从表1可以看出,3组间有4项神经心理学测验的6个指标存在统计学差异。分别是数字广度的顺背数(P<0.05),词语流畅测验的词汇总数(P<0.01),Stroop字色干扰试验的读字时间(P<0.01)，读字错误数(P<0.01),读色纠正数(P<0.05),以及汉罗塔测验的平均计划时间(P<0.01)。
3 讨论
本研究结果提示TPM、CBE和LTG 3种不同的AEDs对认知功能的早期损害存在差异。AEDs引起认知功能损害的机制被认为是由于其增强了γ-氨基丁酸(GABA)对神经传导的抑制作用,这种递质可以抑制大脑前部区域的功能[1],但这不能解释3种AEDs在认知损害上存在的差异。因3种药物均有增强GABA的作用,但3种药物化学结构不同,其作用机制亦不完全一样。LTG是一种新型AEDs,成分是[3.5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪]。是作为开发苯三嗪化合物的抗叶酸活性的一个系列部分而被合成，该药主要兴奋氨基酸的释放，并通过阻滞电压敏感性钠通道而稳定细胞膜，对动物克抑制电休克和戊四氮所致的痉挛发作,具有多重抗癫痫作用机制,被证实在部分发作、全面发作的单药和添加治疗有效[2-4]。由于其广谱且有较好的抗癫痫疗效,它对认知功能的影响也备受关注。Brocdie等发现LTG可以影响癫痫患者的言语学习、记忆、注意和精神灵活性等方面的改变，发现在语义处理、言语学习、注意方面明显优于CBZ，与CBZ相比，LTG对癫痫患者长期的认知功能影响可能是有利的[5]，并对认知能力有激活作用[6]，而且有证据显示LTG对缓解癫痫患者感情障碍有一定疗效[7-8]。Read等研究提出CBZ、VAP只要在标准剂量范围内,缓慢加量,不会对认知功能造成损害。而在本研究中CBZ对B型连线测验和汉罗塔测验有影响,Smith等在一项历时5年的前瞻性、多中心、双盲研究中观察到CBZ对认知功能有负面影响,与本研究一致。本研究不但未发现LTG对认知功能有负面影响,而且可改善部分认知功能,可能与其减少了临床下痫样放电有关。临床下痫样放电指临床上没有肉眼可见的癫痫发作,但脑电图检查可见痫样放电。临床下痫样放电可引起认知功能的短暂恶化,而这种现象较为普遍。在癫痫发作间歇期进行神经心理测试,有异常放电但无任何临床可见的发作时,患者对刺激无反应或反应迟钝,并出现短暂性认知功能损害。非癫痫患者中0.2%～10.6%有痫样放电,其中50%以上存在认知功能受损的表现[9]。部分AEDs可改善患者的认知功能,可能与其减少了临床下痫样放电有关[10]。尽管本研究在设计上选择新诊断癫痫患者的单药治疗,克服了多药治疗对认知功能的影响,但由于观察病例数偏少,时间偏短,AEDs对认知功能的影响,特别是长期的影响尚需进一步研究。TPM、CBZ、LTG 3种不同的AEDs对认知功能的影响存在差异,这可能与不同的AEDs有不同化学结构和不完全相同的作用机制有关。LTG能有效控制癫痫的发作但不影响患者的认知能力，并对认知能力有激活作用。
【参考文献】
[1] Batea E,Santana I，Castro G,et al.Cognitive effects of the rapy with topira with refractory parital epilepsy[J],Rev Neurol,2002,34(8):737
[2] Messenhiemer JA,et al[J].Epilepsia，1992,33(Suppl 3):82
[3] Betts T,et al[J].Epilepsia，1991,32(Suppl 2):17
[4] Pellock JM,et al.Epilepsia，1993,34(Suppl 6):42
[5] Gillham R,Kane K,Bryant Comstock L,et al.A double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy with health-related quality of life as an outcome measure[J].Seizure，2000，9(6)：375-379
[6] 罗聪.新型抗癫痫药对认知能力的影响[J].临床荟萃，2003，18(13)：776-778
[7] Green B.Lamotrigine in mood diecrders[J].Curr Med Ren Opin,2003,19:272-277
[8] Norman C,Hummel B,Scharer LO,et al.Lamotrigine as adjunct to paroxetine in acutedepression:aplacebo-controlled,double-blindstudy[J].JClinPsychistry,2002,63:337-344
[9] 王庆松.临床下脑电图痫样放电对认知功能的损害[J].国外医学神经病学神经外科学分册，1999，26(1)：29
[10] Aldenkamp Ap,Arends J,Orends J,et al.Acute cognitive effects of nonconvulsive difficult_to_detect seizures and epileptiform electroence phalographic discharges[J].
