脂联素与慢性肾脏病心血管事件发生的研究概况

　　作者：杨发奋　　作者单位：右江民族医学院附属医院肾内科，广西百色 533000

　　【关键词】 脂联素;肾疾病;心血管事件

　　慢性肾脏病(CKD)患者肾功能损害呈持续性进展，最终导致慢性肾衰竭(CRF)，心血管事件的发生是CRF患者死亡的主要原因之一，对患者的生命及生存质量造成严重的影响。因此，延缓CKD进展，防治CKD患者心血管事件的发生仍是肾脏病工作者研究的重点。CKD患者心血管事件的发生机制复杂，尚有许多未知点。脂联素(adiponectin,ADPN)作为一种脂源激素是近年来又一研究热点，现就其在CKD患者心血管事件发生中的作用及可能机制作一综述。

　　一、脂联素的结构及生物特性

　　1995年Scherer等[1]率先在小鼠前脂肪细胞分离克隆出脂肪细胞补体相关蛋白，继之Maeda等[2]通过不同的方法从人脂肪组织克隆出该物质并命名为ADPN。脂联素又被称作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28,最初在人体皮下脂肪组织、血浆和鼠科动物的脂肪细胞中被发现，是一种由脂肪细胞特异表达和分泌的蛋白质激素,人体内的脂联素由244个氨基酸组成,由位于3q27的 apM1基因编码,相对分子质量约30 KD,由氨基末端的分泌信号序列(aa 118),一段特异序列(aa1941),一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列(aa 42107),一段球状序列(aa108244)组成，其中球状区是脂联素生物活性的关键部位,和TNFα的结构相似,脂联素与胶原Ⅷ、X和补体C1q高度同源。脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基，可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体、一型或二型脂联素受体, 进而调节脂肪酸氧化和糖代谢。脂联素属可溶性防御性胶原家族(soluble defense collagens family)成员,通过其类胶原功能区形成同源或异源三聚体或寡聚复合物存在于循环中,与特定受体中的类胶原功能区结合而影响脂质合成、储运及机体代谢。ADPN在人血浆含量非常丰富，在人体内以3～30 μg/ml的浓度出现在循环血浆中，约占总血浆蛋白量的0.01%。研究表明，脂联素与肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗以及糖尿病的血管病变、代谢综合征等有一定关系，并证实了脂联素在这些疾病的发生发展中起着重要作用，各种肾病的并发症主要表现为心血管病变和脂质代谢紊乱，因此，脂联素与肾脏疾病的发生发展可能也有一定关系。

　　二、脂联素对血管内皮细胞的保护与调节作用

　　1.对血管内皮细胞功能的保护作用

　　Shimabukuro等[3]研究发现血浆脂联素水平降低与内皮依赖性血管舒张功能障碍、腰围及体质指数的增加有密切关系。因此,肥胖人群中血浆脂联素水平降低可能是内皮依赖性血管舒张功能受损的原因之一。Ouchi等[4]测量一组高血压患者的脂联素及反应性充血的血管舒张反应等指标并经过多元回归分析,结果显示,在高血压患者中,血浆脂联素水平同内皮依赖性血管舒张功能独立相关。而Tan等[5]对一组无大血管疾病的2型糖尿病患者和在年龄、性别、体质指数上相匹配的非2型糖尿病受试者进行了血清脂联素、反应性充血及含服硝酸甘油后的血管舒张反应等指标的测定,发现在伴或不伴2型糖尿病的受试者中,血浆脂联素水平降低均与内皮依赖性血管舒张功能受损密切相关。从而验证脂联素确实对内皮依赖性血管舒张功能具有保护作用。Tan等[5]在体外培养的人主动脉内皮细胞中进行研究,测量未经脂联素处理和给予生理浓度的人脂联素处理的人主动脉内皮细胞中NO终末代谢产物(NOx)的产生量,结果显示,脂联素可使NOx的产生量明显增加,提示在人主动脉内皮细胞中脂联素也可刺激NO产生。由于内皮依赖性血管舒张功能主要取决于内皮源性NO的产生量及活性,以上研究结果提示,脂联素具有胰岛素样的血管活性作用,通过促使内皮细胞NO生成增加,而增强内皮依赖性血管舒张功能。

　　2.对血管内皮细胞的调节作用

　　内皮源性NO是目前所知最强的内源性血管舒张因子,并且具有抗炎、减少血小板黏附及减少脂质过氧化等特性,故脂联素可通过促使内皮源性NO产生/释放增多。在胰岛素抵抗时,由于胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱,血游离脂肪酸(FFA)浓度升高。高FFA可通过抑制内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)活性和表达引起内皮源性NO产生减少,导致血管内皮细胞功能障碍。正常人在给予糖负荷后,内皮依赖性血管舒张功能减退,并且血糖浓度与血管舒张功能呈负相关,提示高血糖可直接损伤血管内皮细胞。目前不少研究表明,在肝脏、骨骼肌和脂肪组织等代谢敏感组织中,脂联素具有调节糖脂代谢的胰岛素增敏效应。在动物实验研究中,Fruebis等[6]对雄性C57BL/6J小鼠给予高脂肪、高蔗糖饮食,以提高血循环中FFA、葡萄糖和甘油三酯浓度,然后给予静脉注射脂联素处理。结果发现,静脉注射脂联素后可显著降低血浆中升高的FFA、葡萄糖和甘油三酯水平。为了明确脂联素降低血浆中FFA水平的具体作用机制,以静脉注射卵磷脂替代高脂肪、高蔗糖饮食,排除脂联素可能会引起食物吸收率下降的影响,继之分离出C57BL/6J小鼠的肌肉组织测定FFA的氧化反应,证实脂联素引起血浆中FFA水平降低是由于肌肉组织中脂肪酸氧化加强所引起的。这一研究提示,脂联素具有调节糖脂代谢的作用，由此可以推测,脂联素可通过调节糖脂代谢保护血管内皮细胞功能。

　　三、抑制慢性炎症及抗动脉粥样硬化的作用

　　1.抑制慢性炎症反应作用

　　慢性炎症时炎性因子首先引起血管内皮细胞损伤,如TNFα可抑制人主动脉内皮细胞eNOS表达,并且可引起内皮细胞胰岛素受体表达下降及胰岛素受体磷酸化降低[7，8],通过抑制胰岛素信号传导分子导致内皮细胞胰岛素抵抗,从而引起内皮依赖性血管舒张功能受损。TNFα还可诱导人主动脉内皮细胞多种黏附分子的表达,血液中的单核细胞在TNFα和多种黏附分子的作用下黏着于血管内皮细胞并移行至血管壁中。移行至血管壁的单核细胞转变成巨噬细胞,当巨噬细胞在清道夫受体(SR)的介导下摄入oxLDL时,大量胆固醇酯在巨噬细胞内聚集而使巨噬细胞转化为泡沫细胞。众多研究显示,脂联素具有抑制慢性炎症反应的作用。脂联素对成熟巨噬细胞功能如吞噬作用、TNFα等细胞因子的产生具有抑制作用[9]。生理浓度的脂联素还可抑制TNFα介导的单核细胞对内皮细胞的黏附,抑制TNFα诱导的内皮细胞表面内皮细胞白细胞黏附分子1、血管细胞黏附分子1(VCAM21)和细胞内黏附分子1(ICAM1)等黏附分子的表达[10],通过激活cAMP依赖的蛋白激酶A抑制TNFα诱导的IκBα的磷酸化及继之引起的NFκB的活化[11],从而阻断内皮细胞的炎性过程。由此可以推测,脂联素可通过抑制慢性炎症反应而保护血管内皮细胞功能。

　　2.抗动脉粥样硬化作用

　　在动物模型中,脂联素仅在插管损伤的动脉壁处测得。脂联素能抑制单核细胞对人主动脉内皮细胞的黏附,且能抑制内皮细胞产生生物活性因子[12]。体外实验研究发现,生理剂量的脂联素即可显著抑制巨噬细胞内的脂肪堆积及巨噬细胞清除受体的表达和活性,从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变[13]。上述资料表明,脂联素可通过抑制内皮细胞炎症反应,抑制血管平滑肌细胞增殖,修复损伤的内皮,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。

　　四、脂联素与CKD心血管事件的关系

　　多项非肾脏病研究中证实 ，ADPN具有减轻体重，增加胰岛素的敏感性，调节糖代谢，调节脂代谢和抗炎，保护血管作用。在健康人群中血清脂联素水平与心率校正后QT间期呈显著负相关,显示ADPN有直接预防血管疾病的作用[14]。Matsubara等[15]发现在心血管疾病、肥胖、2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱患者血ADPN浓度较正常人明显降低。王遂军等[16]亦发现ADPN能减轻体重等;林泽鹏等[17]证实ADPN与原发性高血压直线相关，与肾素-血管紧张素呈负相关;张峻等[18]发现冠心病合并代谢综合征较不合并代谢综合征者ADPN水平降低，炎症因子水平升高，冠状动脉病变严重。显示ADPN是动脉粥样硬化的独立危险因素，可作为相关疾病的危险因素或预警信号。

　　众所周知，脂代谢紊乱可导致心血管系统的病变，晚期CKD患者常出现脂代谢紊乱。作为脂源激素的ADPN既是脂肪细胞分泌又参与脂代谢的过程，因此，其可能与晚期CKD患者心血管事件的发生有密切的相关性。Levey等认为，无论成人或儿童，血脂异常均为慢性肾脏病(CKD)之危险因子[19]。Fitsum等[20]研究提出CKD患者血ADPN与其说是与代谢紊乱有关不如说是与肾功能减退有关，揭示了晚期CKD患者血ADPN升高的原因。血ADPN升高应对CKD患者心血管有保护作用，但有相反报道[21]3～4期CRF高血ADPN浓度的患者死亡率升高，其机制不明。另一项研究证实[22]血ADPN能抑制CD146活性，可作为晚期CKD病人的一个新的内皮细胞激活或损伤的标记物，其可反向监测CRF的病人心血管事件的高发生率及血管内皮细胞的损伤情况。 Carmine等[23]对227例CRF患者的前瞻性研究证实，ADPN在晚期CRF患者血中是升高的，透析病人比健康人血ADPN浓度高2.5倍，与年龄无关,女性高于男性，与血清瘦素、胰岛素、甘油三酯浓度和内环境稳定的评价指数等呈负相关，与高密度脂蛋白浓度呈正相关;透析组比健康组不良心血管事件发生率高1.56倍。Tentolouris等[24]的研究发现CRF病人的血ADPN比健康人高2倍，但血透与非血透病人之间血浓度相差不大，而低血ADPN患者与缺血性心脏病有很大的相关性，这类缺血性心脏病主动脉不扩张为其特点。刘艳姝、王振等[25，26]研究了尿毒症血透及有心血管事件发生的患者血清ADPN与CRP、Fbg的关系，证实该类患者病变与血清ADPN及血管炎症反应有关。可见ADPN与肾功能损害明显有关，晚期CKD患者检测血ADPN水平可以作为预测和判断血管内皮细胞的损伤的指标之一，血ADPN可对主动脉不扩张的缺血性心脏病发生有反预报作用。血ADPN作为晚期CKD患者心血管系统的一个保护因子，其能抑制单核细胞与内皮细胞的附着，而这正是血管损伤及动脉粥样硬化的基本步骤。由此可见，晚期CKD血脂高者，ADPN可因反馈调节及肾功能衰竭而升高;血脂低者产生ADPN减少，但因肾功能衰竭而升高，对心血管有益，且有预报警作用。

　　综上所述,ADPN可降低血浆FFA浓度促使内皮细胞NO生成，增强内皮依赖性血管舒张功能，保护血管内皮细胞。ADPN可抑制TNFα介导的单核细胞对内皮细胞的黏附,抑制TNFα诱导的多种黏附分子的表达，阻断内皮细胞的炎性过程。ADPN可通过抑制内皮细胞炎症反应,抑制血管平滑肌细胞增殖,修复损伤的内皮,起到抗动脉粥样硬化的作用。因此，在CKD的进展中ADPN起着保护心血管系统及预警心血管事件发生作用。血浆ADPN浓度高可作为晚期CKD患者预测和判断血管内皮细胞的损伤及心血管事件的指标，血浆ADPN水平低与缺血性心脏病相关，能否用外源性ADPN进行干预性治疗值得探讨。

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