胶质瘤的伽玛刀治疗

作者：陈健 赵洪洋    作者单位：华中科技大学同济医学院协和医院神经外科， 湖北 武汉 430022 　　【摘要】  胶质瘤是颅内发病率较高的恶性肿瘤之一，伽玛刀不论是作为首选或主要治疗方法，还是辅助治疗措施，均发挥着非常重要的作用。本文就伽玛刀的优势、相关病例的选择、治疗方法及疗效等作一综述。

　　【关键词】  神经胶质瘤；放射外科手术

　　当前对于胶质瘤的治疗仍采用以手术为主，辅以化疗、放疗以及生物基因治疗等综合治疗。但胶质瘤好发于人脑重要功能或其附近区域，具有侵袭性生长的特性，与正常脑组织分界不清，术中难以将肿瘤完全切除，术后病死、病残率及复发率均居高不下。因此，胶质瘤治疗一直是一个棘手难题，也是医学研究的重要课题之一。　　      　　自从1989年Pozza等[1]首次将伽玛刀应用于胶质瘤的治疗以来，对于胶质瘤究竟适不适合采用伽玛刀治疗，一直以来成为学者们争论的焦点。近几年来，伽玛刀治疗胶质瘤取得较好疗效的报告不断增多，伽玛刀作为一种治疗手段，以其极高的精确度、安全性和极低的不良反应发生率，已经越来越受到人们的关注。

　　1 伽玛刀的优势        　　伽玛刀是根据立体几何人定向原理，借助于MR、CT、DSA等影像学技术，选择性地将颅内的正常组织或病变组织确定为治疗靶点，使用安装在半球状金属屏蔽系统内的钴60产生的伽玛射线对预选靶点进行一次性连续大剂量的聚焦照射，使之产生坏死，而达到治疗疾病的目的。伽玛射线在投照过程中一般不会对血管、神经及脑组织造成损伤，而且立体定向等中心剂量呈高梯度射线分布，照射靶点接受的剂量非常高，而边缘剂量陡然降低。正是这种大的剂量反差保证了靶点外正常机体组织仅受到最小损伤，且损伤大多能及时修复。　　      　　传统放疗的原理是利用肿瘤组织与正常组织对放射线的敏感度不同，采用小剂量分次治疗的方法，杀死对射线敏感的肿瘤组织，而正常组织得以保全。因此，全脑放射治疗适用于治疗对射线敏感的恶性肿瘤[2-3]，而伽玛刀更适合体积较小的病变。　　      　　与传统开颅手术相比，伽玛刀治疗具有以下优点：①无感染、出血等危险；②术后无或仅有极其轻微的并发症；③住院周期短甚至无需住院。

　　2 病例的选择       　　许多学者探讨了伽玛刀治疗胶质瘤的病例选择标准问题[4-6]。一般认为，伽玛刀治疗脑胶质瘤的适应证为：①肿瘤直径＜30 mm （良性肿瘤或非功能区病灶直径＜40 mm）。②肿瘤在CT或MR上表现为实体，边界较清楚，未造成严重中线移位和占位效应。③肿瘤位于大脑深部或重要功能区域，手术风险较大。④病人年龄偏大，一般情况差或合并其他重要器官疾病, 难以耐受手术。⑤卡氏评分 （Kamofsky Performance Status，KPS） ＞60分；年老体弱者或KPS评分＞50分，但一般情况较好，无明显颅内压增高者。⑥拒绝开颅手术者。⑦手术后或放疗后复发、残留者。　　      　　有关的研究和临床资料显示：只要是符合上述适应证的病人，在采用伽玛刀治疗后其生存期与生活质量均有不同程度的改善[7-11]。研究表明：肿瘤的病理级别越低，病人的年龄越小，KPS的评分越高，肿瘤的体积越小以及肿瘤是单病灶，则病人的生存期愈长[6]；也就是说，上述5种因素与病人的生存期具有很大的相关性。

　　3 治疗方案        　　目前，对于胶质瘤的伽玛刀治疗主要采取两种方案：单次大剂量放射治疗和分次小剂量放射治疗，后者主要针对肿瘤体积较大者。对于放射剂量的计划，目前国内外尚无统一标准。        　　对于单次大剂量放射治疗的剂量规划，已有许多研究[2-3，7，12-13]。病灶的中心剂量多在25～55 Gy之间，等剂量曲线为40%～60%，平均50%，等中心点平均5～6个。还应根据肿瘤大小给予不同周边剂量，病灶平均直径＜20 mm者，周边剂量为18～20 Gy；20～30 mm者，周边剂量为15～17 Gy；＞30 mm者，周边剂量＜15 Gy。此外，在实施过程中还要同时考虑病变周围的放射敏感结构，如视神经 （视交叉）、头皮等的耐受剂量，进行适当调整。若不受周围重要功能区受照剂量的限制，单就病灶的病理级别来说，低度恶性病灶的边缘剂量通常为12～18 Gy，中心剂量35～45 Gy；高度恶性病灶边缘剂量为15～22 Gy，中心剂量45～50 Gy。另外，由于脑胶质瘤向周围组织呈浸润性生长，影像学难以确定其边界，为了尽可能杀死“不显影”的胶质瘤细胞，可在剂量计划时将包绕肿瘤的周边等剂量曲线向CT或MRI所显示的肿瘤边界外扩展1～2 mm，恶性度高时可扩展2～3 mm。       　　对于肿瘤的直径＞40 mm者，现在多推荐采取分次小剂量放射的方法进行治疗，其理论依据在于[5，8-9]：胶质瘤的内部通常存在一定抗拒射线的乏氧细胞，为了能够杀死该种细胞和提高治疗效果，只有提高照射剂量；但乏氧细胞大多被正常脑组织包绕，如果增加治疗剂量和治疗容积，必然会增加晚反应组织的放射性坏死的发生率，或对重要区域的神经造成不可逆性损伤。而采用分次小剂量放射疗法，每次照射时主要杀伤肿瘤内对射线敏感的富氧细胞，在分次照射间期乏氧细胞可发生再氧合形成富氧细胞，与此同时受到亚致死性损伤的脑组织也进行再增殖修复。因此，在下一次照射时即增加了射线对肿瘤的杀伤，同时最大限度地减少了对晚反应组织的放射性损伤，从而达到了最大限度地杀灭肿瘤细胞，又保护正常脑组织的目的。但是对于如何开展分次治疗，目前尚无统一标准。国内专家大多建议分2～3次完成治疗，每次间隔1 d。2次治疗的病人周边剂量为8～10 Gy/次，3次治疗者周边剂量为5～8 Gy/次[6，9]。而国外Simonova等[13]报告对70例病人进行治疗，平均周边剂量为25 Gy，一般分5次完成。

　　4治疗效果及不良反应        　　大宗病例统计 （788例） 结果表明：经活检或肿瘤切除的恶性胶质瘤病人的中位生存时间为48周，而多形性胶质母细胞瘤病人只有40.9周[14]。        　　总体说来，采用伽玛刀治疗胶质瘤在临床上取得了较满意的效果。治疗后主要通过症状改善，影像学复查对比，KPS评分以及生存期等来评价疗效，其中最常用的是治疗3个月以后的影像学复查结果，如果影像学复查显示病灶缩小50%以上，认为有效。胶质瘤经伽玛刀治疗3～6个月后，影像学复查结果显示有效率在40%～60%之间，病人的中位生存时间可以提高到85周，半年生存率约在95%左右，1年生存率80%，2年生存率45%左右[7-12]。伽玛刀治疗脑胶质瘤的疗效与肿瘤的分化程度有关，治疗后2年仍健在的病人中低级别恶性肿瘤占75%～90%，其疗效明显优于高级别者[9-11]。        　　针对恶性胶质瘤，有不少在常规放疗或手术后采用伽玛刀增强治疗的报告。Baumert等[15]报告15例病人在常规放疗后接受了20 Gy、2例病人接受了10 Gy的增强治疗，17例病人的1年生存率为77%，2年生存率为42%；70%的病人在1年内病变无进展，35%的病人在2年内病变无进展；中位生存期达到了20个月。另有报告增加容积剂量后恶性胶质瘤的疗效可能更好[16]。        　　伽玛刀治疗胶质瘤的不良反应很少见，最常见的是放射性水肿，其发生率各个文献报告均不一致，一般＜25%；经脱水及激素治疗后，绝大多数病人可在1~2周内缓解。部分病人会出现头痛、头晕、恶心、短时失忆以及原有症状加重[15]，但可较快缓解。此外，伽玛刀治疗后还存在诱发其他肿瘤的危险。Yu等[17]报告在伽玛刀治疗后发生脑膜瘤1例。随着伽玛刀的广泛运用，类似的报告将会越来越多，在今后的工作中，应当引起广大神经外科医师的注意。

　　5 小结与展望        　　胶质瘤作为神经外科的一个难题，虽然采取了以手术为主的综合治疗，但其疗效及预后仍不能令人满意。而伽玛刀不论是作为首选治疗，还是作为手术后肿瘤残留及复发的补充治疗，均已取得了较满意的近期疗效，尤其是对非功能区体积较小的低级别肿瘤病人。尽管远期疗效仍无根本性改变，但伽玛刀治疗对改善病人症状，延缓复发，延长生命，改善生活质量，还是有很大帮助的。        　　虽然从上世纪80年代末到现在，伽玛刀治疗胶质瘤已经有了很大的发展，但目前国内外均未将相关标准统一化，且还有许多治疗细节没有完善。高级别胶质瘤在伽玛刀治疗初期，尽管其生长得到抑制，甚至肿瘤萎缩，但由于其侵袭性生长的特性，最终仍会复发。为了更精确地确定肿瘤边界，可尝试采用PET提供的肿瘤代谢信息图像进行定位。此外，为了降低不良反应，提高疗效，除了精确规划外，要重视肿瘤受照剂量的均匀性。如果规划时靶点较多，会增加肿瘤受照剂量的不均匀性，形成部分容积效应，脑水肿发生率会增加；但靶点减少会影响治疗规划。对此还需进一步研究。伽玛刀术前或术后配合全脑放射治疗，对控制复发，延长生存期及提高疗效是否有效，仍处于实验阶段，没有得到随机大样本前瞻性对照研究的证实。随着伽玛刀越来越广泛的应用，今后选择用伽玛刀治疗的病人将会越来越多。相信不久的将来，经过广大研究者的共同努力，胶质瘤的伽玛刀治疗会取得更好的疗效。

【参考文献】　　[1] POZZA F, CLOLOMBO F, CHIEREGO G, et al. Low-grade astrocytomas: treatment with unconventionally fractionated external beam sterotactic radiation therapy [J]. J Radiology 1989, 171(2): 565-569.

　　[2] RICHARDS G M, KHUNTIA D, MEHTA M P. Therapeutic management of metastatic brain tumors [J]. Crit Rev Oncol, 2007, 61(1): 70-78.

　　[3] KAAL E C, NIEL C G, VECHT C J. Therapeutic manage- ment of brain metastasis [J]. Lancet Neurol. 2005, 4(5): 289- 298.

　　[4] CROWLEY R W, POURATIAN N, SHEEHAN J P. Ga- mma knife surgery for glioblastoma multiforme [J]. Neuro- surg Focus, 2006, 20(4): E17.

　　[5] 涂兰波, 梁军潮. 伽玛刀治疗脑胶质瘤进展 [J]. 立体定向和功能性神经外杂志, 2005, 18(6): 374-376.

　　[6] LARSON D A, GUTIN P H, MC-DERMOTT M, et al. Ga- mma knife for glioma: selection factors and survival [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996, 36(5): 1045-1053.

　　[7] 张静华, 苗丽, 陈成雨. 伽玛刀治疗胶质瘤的近期效果分析 [J]. 立体定向和功能性神经外科杂志, 2005, 18(2): 93-95.

　　[8] 赵洪洋, 李美华, 王骏业. 巨大脑胶质瘤伽玛刀分次治疗的理论与实践 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2001, 6(4): 218-220.

　　[9] 黄润生, 钱伟, 房景玉, 等. 伽玛刀分次治疗胶质瘤的临床疗效分析 [J]. 立体定向和功能性神经外科杂志, 2005, 18(6): 358-359, 376.

　　[10] 邓印辉, 何咏, 梁舜尧, 等. 伽玛刀治疗脑胶质瘤的临床分析 (附142例临床报道) [J]. 立体定向和功能性神经外科杂志, 2005, 18(6): 329-331.

　　[11] LANDI H, MARKOE A, POTTER P, et al. Pilot study of estramustine added to radiosurgery and radiotherapy for treatment of high grade glioma [J]. J Neurooncol, 2004, 67(1-2): 215-220.

　　[12] NAKAJIMA M, NAKASU S, HATSUDA N, et al. Third ventricular chordoid glioma: case report and review of the literature [J]. Surg Neurol, 2003, 59(5): 424-428.

　　[13] SIMONOVA G, NOVOTNY J JR, LISCAK R. Low-grade gliomas treated by fractionated Gamma knife surgery [J]. J Neurosurg, 2005, 102(Suppl): 19-24.

　　[14] ASHBY L S, RYKEN T C. Management of malignant gliomas: steady progress with multimodel approaches [J]. Neurosurg Focus, 2006, 20(4): E3.

　　[15] BAUMERT B G, LUTTERBACH J, BERNAYS R, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy boost after post-ope- rative radiotherapy in patients with high-grade gliomas [J]. Radiother Oncol, 2003, 67(2): 183-190.

　　[16] KNISELY J. Volume in dose escalation for malignant glio- ma—bigger might be better [J]. Lancet Oncol, 2005, 6(12): 915-916.

　　[17] YU J S, YONG W H, WILSON D, et al. Glioblastoma in- duction after radiosurgery for meningioma [J]. The Lancet, 2000, 356(9241): 1576-1577.