深部脑刺激治疗病人持续植物状态

作者：朱宏伟 综述 李勇杰 审校    作者单位：首都医科大学宣武医院功能神经外科 北京功能神经外科研究所， 北京 100053

【摘要】深部脑刺激是一种治疗持续植物状态的较新技术，在各种保守治疗不能促醒的基础上，及在病人家属知情同意的前提下，深部脑刺激可作为一种尝试性且有一定前途的治疗方法。近年来，该技术在术前检查、手术方法、术后调试和疗效评估等方面取得一些进展，本文对此进行综述。

【关键词】  深部脑刺激 持续植物人状态 微意识状态

　　伴随着重症医学的进步，在成功救治许多颅脑病变危重病人的同时，也增加了许多较长时间处于昏迷状态的幸存者，其中约30%~40%病人的转归结果是持续植物状态 （persistent vegetative state，PVS）。1972年，Jennett等[1]第1次提出PVS的概念，认为PVS是一种严重脑损害后的状态，病人由昏迷状态转入没有可察觉意识的觉醒状态。PVS可以用PVS量表 （Society for Treatment of Coma，Japan，1997） 进行评估。近年来发现，PVC可能通过深部脑刺激 （DBS） 获得苏醒，本文对此综述如下。

　　1    DBS治疗PVC的提出与概况

　　1994年，The Multi-Society Task Force of PVC专家组总结了PVS的医学特点：PVS是一种完全不能感知自身和周围环境的临床状态；有睡眠觉醒周期；完全或部分保留了脑干和下丘脑的自主功能；PVS病人对视觉、听觉、触觉或有害刺激无持续的、可重现的、有目的或随意的行为反应；不能进行语言理解或表达；大小便失禁；有残留且多变的脑神经或脊髓反射；脑损害1个月以上。据文献报告，外伤后PVS病人12个月后不可能苏醒，而非外伤性PVS 3个月后苏醒罕见；但临床实践中也不乏个例发生。尽管一些病人临床症状符合PVS的标准，但临床严重程度的分级不同，评分不同，电生理指标不同，预后也有明显的差别。如何准确判断是否是PVS以及PVS的评分，对客观判断各种治疗方法的疗效十分重要。

　　即使是符合上述PVS临床特点的病人，脑损害程度差别也很大，这种损害包括结构和功能两个方面。PVS病人绝大多数不能自然从植物状态恢复，但选择合适的病例，通过恰当的治疗，部分病例有望从植物状态苏醒。

　　Yamamoto等[2]按照上述标准，选择各种脑损害导致的PVS病人21例，病程在3个月以上，进行神经功能和电生理评估，然后植入DBS刺激系统进行刺激，随访10年，分析其治疗效果和长期生存率。该组病人年龄19~75岁；昏迷原因如下：脑外伤9例，脑血管意外9例，缺血、缺氧性脑病3例；手术在局部麻醉下进行，采用立体定向的方法，靶点选择中脑网状结构的楔状核 （nucleus cuneiformis） 2例，中央中核束旁复合体 （centre median-parafascicular complex） 19例；刺激方式为白天1次/2~3 h，每次刺激30 min，刺激频率固定在25 Hz。结果病人苏醒8例 （38.1%），其中1年内苏醒7例，最早于刺激5个月时苏醒。从苏醒病人的受伤原因来分析，均为脑外伤或脑血管意外所致，而3例缺血、缺氧性脑病病人均无苏醒。总结这8例病人的特点如下：具有长潜伏期的脑干听觉诱发电位 （ABR） Ⅴ波和体感诱发电位 （SEP） N20，连续EEG频率分析显示去同步化或轻微去同步化模式，能够记录到疼痛相关的P250且振幅超过7 μV。尽管这些病人也有自己苏醒的可能性，但DBS能够加速恢复过程，改善预后。

　　Cohadon等[3]报告了25例PVS的治疗效果，均选择外伤后3个月仍不能苏醒的病人，靶点选择中央中核束旁复合体，刺激时间从早8点到晚8点，其中13例于刺激1~3周后有明确的效果，表现为一定程度的意识和反应能力的恢复；所有病人随访1~12年，均仍严重残废，死亡2例。

　　DBS刺激上述靶点可以产生强大的唤醒作用，并在代谢方面表现为局部脑血流量 （r-CBF） 和局部脑组织氧代谢率 （r-CMRO2） 增高。刺激中脑网状结构可引起脑电图的去同步化。与脑干的损害程度相比，PVS病人大脑皮质功能的损害更严重。脑干和大脑皮质的联系对维持意识非常重要。选择中央中核束旁复合体作为治疗靶点的依据在于，低频刺激该核团能够诱发EEG的募集增加 （incremental recruiting） 和反应增强 （augmenting response），高频刺激能够诱发EEG的去同步化。而刺激中央中核束旁复合体可诱导EEG的调幅现象。

　　微意识状态 （minimally conscious state，MCS） 与PVS具有相似之处，但两者预后差别很大，需要仔细鉴别。微意识状态的特征是：具有间断但可明确辨别的有意识行为，与昏迷和PVS的区别在于存在特有的行为特征。MCS经常是暂时的，但也可长期存在。Yamamoto[4]报告了5例MCS的DBS治疗效果，均在伤后3个月进行评估，刺激靶点选择中央中核束旁复合体，其中4例从卧床恢复到能下地行走，生活质量有明显进步。由此可见，MCS的治疗效果远优于PVS，故诊断方面要注意鉴别，避免把MCS误诊为PVS，错误地得出经短期治疗将“植物人”成功复苏的结论。

　　除此之外，尚有右正中神经刺激 （RMNS） 治疗昏迷的报告，正中神经可以理解为与外伤后昏迷的脑相互作用的一扇“门”，周围神经刺激产生中枢神经系统效应，经2~3周的刺激，可以通过增加多巴胺的水平而加速急性脑损伤后的苏醒过程。RMNS的效应已经得到神经电生理、神经影像和脑脊液相关代谢物质检查的证实，是一种低廉而微创的治疗方法[5]。

　　2    适应证

　　一般认为，DBS治疗PVS的适应证如下：①各种保守治疗方法促醒失败的病人，一般情况良好，能够耐受麻醉和手术。②昏迷3~6个月为相对适应证，昏迷时间越长，苏醒的机会越少。③神经影像检查显示至少一侧半球相对完整，脑干结构无严重损害。④脑功能状态检查显示皮质的代谢正常或减低，但脑干的代谢基本正常。⑤脑干听觉诱发电位 （ABR）Ⅴ波正常或延长，ABR电位消失的病人不宜手术。⑥SEP检查显示N20 （反应丘脑皮质传导通路的功能） 潜伏期延长。⑦连续EEG频率分析 （continuous EEG frequency analysis；用于分析反应脑干和大脑皮质之间的功能联系） 为去同步化或轻微去同步化模式。

　　3    术前检查

　　3.1    神经影像检查    近期头颅CT、MRI （T1、T2、Flair相），了解脑组织 （尤其是海马） 在结构上的损害情况。脑功能状态检查包括fMRI、脑SPECT （脑灌注和脑血流、r-CBF、r-CMRO2及脑糖代谢率） 和脑PET检查，以了解脑的功能状态。

　　3.2    脑脊液化验    了解刺激前后脑脊液内神经递质及其代谢产物的变化。

　　3.3    昏迷评分    评分量表很多，比较常用的是格拉斯哥昏迷评分 （Glasgow Coma Scale，GCS） 和PVS量表评分 （表1）[6]GCS的优点是简单普及，缺点是灵敏度较差，对临界状态的意识变化难以准确反映。PVS量表评分项目较多，能比较客观地反应PVS治疗前后的变化；且项目内容较为具体，能够准确界定，不同评估者进行评估的差别较小。

　　3.4    术前神经生理学检查    是术前评估的重要内容，为决定是否进行刺激手术的重要依据。主要包括ABR、SEP、疼痛相关电位P250和持续脑电图频率分析 。ABR的记录结果分为三种类型：①无反应；②Ⅴ波的潜伏期延长，即Ⅰ~Ⅴ间期超过正常值2个标准差以上；③正常。SEP结果分为三个类型：①无N20；②N20延长，即N20的潜伏期超过正常值2个标准差以上；③N20正常。Tomota等[7]通过回顾性研究发现，昏迷病人若短潜伏期的SEP （包括P13、P14、N18和N20） 缺失或波幅降低，提示预后不良。PVS病人大脑活动的特征可通过疼痛刺激诱发的大脑晚期正成分 （late positive component） P250来反应，P250是惟一能够直接量化疼痛刺激的皮质反应，且不包括运动系统功能的指标。P250主要用来判断有无脊髓丘脑束的功能障碍，其记录结果分为三种类型：①无P250；②P250振幅在7 μV以下；③P250振幅7 μV以上。持续脑电图频率分析分为三种类型：①无去同步化模式 （no desynchronization patten）：峰频率 （peak frequency） 的改变只出现在α和其他更低的频率范围，高频率段无峰频率的改变。②轻微去同步化模式 （slight desynchronization patten）：去同步化存在，但持续时间短暂，占总时间的10%以下，高频范围的功率较低。③去同步化模式 （desynchronization patten）：是一种低振幅、高频率的改变形式；此形式经常出现，去同步化时高频范围功率的增长十分明显。

　　4    手术方法

　　手术步骤如下：静脉麻醉下将立体定向仪头架固定在病人的颅骨上。行MRI扫描后，在工作站上进行层厚2~3 mm的矢状及水平重建。

　　4.1    解剖定位    脑内深部结构与前后联合线 （AC-PC线） 关系固定，与性别、年龄、种族等无明显差别。通过标准脑图谱确定与AC-PC线的相对关系，我们可以对影像上不能直接看到的脑深部核团进行定位，然后将其投射到脑立体定向仪的三维坐标上，即完成解剖定位。中央中核束旁复合体位于前后联合线平面，横坐标 （x） 为5 mm，纵坐标 （y） 为后联合前7 mm。

　　4.2    功能定位    由于体位变化、脑脊液流出后的脑移位以及个体解剖差异等原因，术中应进行微电极记录和刺激，进一步明确与脑内重要结构的关系，以确保刺激电极准确植入到靶点。

　　4.3    植入DBS系统    DBS系统由1个发生器、2根颅内刺激电极和连接线组成，发生器植入部位在右锁骨下胸大肌表面，2根颅内刺激电极分别植入到双侧中央中核束旁复合体，通过皮下隧道用连接线把发生器和颅内刺激电极连接起来。术后需复查MRI，验证刺激电极是否准确达到中央中核束旁复合体。

　　4.4    术后程控    该系统最大的优点是术后可体外进行程控，进行不同刺激参数、刺激模式和刺激点的变更，并可依据电生理指标的变化进行参数调整。

　　其他核团的植入方法与此相似[8]。

　　5    术后调试和疗效评估

　　刺激参数调整主要包括刺激频率、刺激强度和波宽的调整。一般认为，刺激频率选择25~40 Hz比较合适，因为高频刺激产生的是抑制效应，低频刺激产生的则是兴奋效应。如前所述，刺激强度依据每例病人的反应而定，一般选择略高于刺激诱发觉醒反应的阈值。波宽可使用90~120 μs，以逐渐增加为妥。除上述参数外，尚有刺激模式和刺激位点的变化，刺激模式分两种：①间断刺激，每2 h为1个周期，每次刺激30 min，刺激“开”状态0.5 h，“关”状态1.5 h，交替进行。②刺激时间从早8点到晚8点，晚上不刺激，模拟觉醒睡眠周期。建议开始时使用模式①刺激，一段时间后改为模式②。每1根颅内刺激电极有4个刺激位点，根据病情变化情况可以进行调整。

　　术后每月进行PVS量表评分，必要时进行相关的电生理检查，依据PVS量表评分进步的程度进行刺激参数调整。调整间隔不能少于1个月，频繁变更刺激参数对治疗不利，且难以评估刺激效果[9]。

　　DBS治疗PVS是一种探索性的工作，关于其长期效果及其作用机制等尚有待进一步研究，且适应证和刺激靶点选择尚无定论。总之，在各种保守治疗不能促醒的基础上，及病人家属知情同意的前提下，DBS可作为一种尝试性治疗方法。

【参考文献】[1] JENNETT B, PLUM F. Persistent vegetative state after brain damage. A syndrome in search of a name [J]. Lancet, 1972, 1(7753): 734-737.

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[3] COHADON F, RICHER E. Deep cerebral stimulation in patients with post-traumatic vegetative state. 25 cases [J]. Neu- rochirurgie, 1993, 39(5): 281-292.

[4] YAMAMOTO T, KOBAYASHI K, KASAI M, et al. DBS therapy for the vegetative state and minimally conscious state [J]. Acta Neurochir, 2005, 93(Suppl): 101-104.

[5] COOPER E B, Cooper J B. Electrical treatment of coma via the median nerve [J]. Acta Neurochir, 2003, 87(Suppl): 7-10.

[6] NODA R, MAEDA Y, YOSHINO A. Therapeutic time win- dow for musicokinetic therapy in a persistent vegetative state after severe brain damage [J]. Brain Inj, 2004, 18(5): 509-515.

[7] TOMOTA Y, FUKUDA C, MAEGAKI Y, et al. Reevalua- tion of short latency somatosensory evoked potentials (P13, P14 and N18) for brainstem function in children who once suffered from deep coma [J]. Brain Dev, 2003, 25(5): 352- 356.

[8] MORITA I, KEITH M W, KANNO T. Dorsal column sti- mulation for persistent vegetative state [J]. Acta Neurochir, 2007, 97(pt 1): 455-459.

[9] GLANNON W. Neurostimulation and the minimally cons- cious state [J]. Bioethics, 2008, 22(6): 337-345.