伽玛刀治疗顽固性癫痫 （附166例分析）

作者:徐波涛,梁军潮,王伟民     作者单位：中国人民解放军广州军区广州总医院神经外科， 广东 广州 510010        【摘要】  　　 目的 探讨伽玛刀治疗顽固性癫痫的可行性。 方法 回顾性分析伽玛刀治疗166例顽固性癫痫的结果，根据癫痫发作特点、脑电图、PET-CT或脑磁图、CT或MRI进行致痫灶定位。应用Leksell伽玛刀治疗，单纯以致痫灶为靶点时，边缘剂量10~12 Gy，等中心曲线40%~60%。需加照射同侧杏仁核和海马时，边缘剂量16~20 Gy，等中心曲线40%~50%。 结果 随访6~96个月，平均58.5个月。Wieser癫痫外科手术疗效分级：Ⅰ和Ⅱ级视作治愈，本组30.0%~37.6%；Ⅲ和Ⅳ级视作治疗有效，40.6~53.1%；Ⅴ和Ⅵ级视作治疗无效，15.7%~21.8%。发作频率术前为 (5.1 ± 2.9） 次/月，术后12个月降至 （1.1 ± 0.8） 次/月，随访结束时降至0.9次/月左右。主要并发症为放射性脑水肿，发生率5.4%，经对症治疗后均能缓解。 结论 伽玛刀治疗顽固性癫痫效果良好，无严重并发症，可以作为顽固性癫痫外科治疗的一种选择。

    【关键词】  放射外科手术　癫痫　立体定位技术

　　Stereotactic Gamma knife for intractable epilepsy: report of 166 cases

　　XU Botao, LIANG Junchao, WANG Weimin, et al

　　Department of Neurosurgery, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Area Command, Guangzhou

510010, China

　　Abstract:  Objective  To evaluate the feasibility of stereotactic Gamma knife for intractable epilepsy. Methods  The treatment outcomes of 166 patients with intractable epilepsy treated by Leksell Gamma Knife wereretrospectively analyzed. The epileptogenic focus was localized by characteristics of epileptic seizure, EEG,PET-CT or magnetic encephalography, CT or MRI. Marginal dose of 10-12 Gy to isodose line of 40%-60% was managed　when target was pointed to the epileptogenic focus, and 16-20 Gy to 40%-50% was managed to the homolateralamygdala and hippocampus if necessary.  Results  The follow-up time were 6-96 months, averaging 58.5 months.30%-37.6% was classified as Wieser grades Ⅰ and Ⅱ, which were regarded as cured, 40.6%-53.1% as grades Ⅲ andⅣ, as effective, and 15.7%-27.8% as grades Ⅴ and Ⅵ, as ineffective. The seizure frequency declined from (5.1±2.9) times per month before Gamma knife treatment to (1.1±0.8) times per month 12 months after treatment,and 0.9 per month till the end of the follow-up. The main complication was radiation-induced cerebral edema　with an incidence rate of 5.4%, and relieved after symptomatic treatment.  Conclusion  Gamma knife is effectivefor ntractable epilepsy with no serious complications, thus being regarded as a choice of surgical treatmentfor intractable epilepsy.

　　Key words:  radiosurgery;  epilepsy;  stereotaxic techniques       　　　　顽固性癫痫有多种外科治疗方式，多能取得一定效果。最近20年，神经外科医生开始尝试应用伽玛刀治疗癫痫，但报道较少。从1995年9月~2005年12月，我们应用Leksell伽玛刀治疗了166例顽固性癫痫病人，并进行了随访，现报道如下。

　　1    对象与方法

　　1.1    临床资料    男91例，女75例；年龄4~59岁，平均28.3岁。本组均无癫痫家族史。有可疑病因者51例，包括脑炎、脑膜炎17例，脑外伤15例，产伤 （难产、窒息、颅内血肿） 13例，高热6例。发作形式：单纯部分性发作91例，全身性发作58例，无法确定17例。病程2~30年，平均9.7年。术前均经正规药物治疗，发作频率为4次/月~10余次/d，平均 （5.1 ± 2.9）次/月。

　　1.2    病人选择条件    参考Walker总结的癫痫手术标准选择病人，但由于该标准主要针对成年人，因此本组进行了修订：①≥10岁病人病程超过3年，＜10岁超过2年。②≥10岁病人经系统抗癫痫药物治疗2年以上不能控制癫痫发作，＜10岁治疗1年。③每月发作4次以上，严重影响病人的正常工作、学习、生活甚至致残。④至少2次脑电图提示异常脑电，且异常脑电的偏侧与发作形式相符。⑤PET-CT证实发作间期的低代谢致痫区或脑磁图发现的异常放电区与发作偏侧相符。⑥病人和 （或） 家属有强烈的治疗要求。

　　1.3    靶区的定位    主要依据以下四个方面进行定位：①癫痫发作特点；②脑电图定侧；③PET-CT或脑磁图提示的致痫区；④影像检查表现相对异常的部位。本组均行脑电图检查 （包括常规头皮脑电图、蝶骨电极脑电图或视频脑电图），结果显示棘波或棘慢波分布为主的一侧和癫痫发作特点相符 （前提是癫痫发作有偏侧的特点）。但有一点必须遵守，即PET-CT或脑磁图提示的致痫区必须与脑电图异常一侧相符合。照射靶区为PET-CT或脑磁图所提示的致痫灶。照射范围大致与PET-CT或脑磁图提示的低代谢致痫区基本相同，非重要功能区者范围可适当扩大，全身复杂性发作还加做同侧杏仁核和海马。

　　1.4    伽玛刀治疗要点    治疗前嘱病人继续服用抗癫痫药物，同时肌肉注射苯巴比妥钠0.1 mg （儿童酌减）。局麻下安装Leksell-G立体定向头架，安装角度尽量与PET-CT或脑磁图扫描基准线角度保持一致。行1.5T MRI水平位扫描；如需照射杏仁核和海马，则加行冠状位扫描。将图像经光缆传至γ-plan计算机。对照PET-CT或脑磁图所提示的致痫区，描记照射靶区。应用γ-plan 剂量规划系统进行治疗方案设计。单纯性发作靶区边缘剂量10~12 Gy，等中心曲线40%~60%；加行同侧海马和杏仁核时，边缘剂量16~24 Gy，等中心曲线40%~50%；规划剂量时确保内侧视束接受的剂量小于8 Gy。采用Leksell γ-刀实施治疗。治疗后嘱病人暂时不要改变抗癫痫药物服用规律，6个月后根据发作情况再逐步调整用药。

1.5    随访和统计方法    由本科室未参与治疗的主任医师负责随访；通过病人来院复诊、书信或电话联系，随访术后癫痫发作、服用药物情况及术后并发症。术前和术后发作频率用均数表示，并用方差分析进行统计；其余用卡方检验进行统计分析。

　　2    结果

　　2.1    随访情况    本组随访6~96个月，平均58.5个月。至2006年6月，失访51例，死亡8例 （原因包括溺死、车祸、心脏病等）。

　　2.2    治疗结果    采用Wieser癫痫外科手术疗效分类法进行疗效判定：Ⅰ级：完全没有发作，无先兆；Ⅱ级：仅有发作先兆，无癫痫发作；Ⅲ级：每年发作1~3次，有或无先兆；Ⅳ级：每年发作4次以上，较术前降低50%，有或无先兆；Ⅴ级：发作减少不足50%，有或无先兆；Ⅵ级：原有发作的基础上增加100%以上，有或无先兆。在伽玛刀术后12、24、36、60、96个月分别统计疗效 （表1）。对术后12~96个月各时间段疗效进行多样本率χ2检验，差别无统计学意义 （P ＞0.05）。同时在相应时间段分别统计发作频率 （表2）。7例Ⅵ级病人至随访结束时，失访1例，死亡5例。方差分析结果显示：术前、术后3个月、6个月和12个月发作频率逐渐减少，差异有统计学意义 （P ＜0.05）；之后发作频率变化不明显。

　　2.3    并发症    本组发生放射性脑水肿9例，占5.4%；于术后2~12个月出现，表现为头痛、恶心、呕吐，经甘露醇和七叶皂甙钠等脱水治疗后均恢复。暂时性脱发12例，占7.2%。轻度视野缺损22例，占13.2%；对生活均无明显影响，经对症治疗后恢复17例。治疗后短期内发生一过性癫痫发作频率升高者15例，占9.0%。本组未出现伽玛刀治疗所致的明显神经功能障碍，亦无致残和死亡。

　　3    讨论        　　与癫痫外科一样，伽玛刀治疗顽固性癫痫在靶区选择上分为两大类：一是脑电传导通路，包括杏仁核、Forel H区、海马等；二是功能影像学或密集电极脑电图等明确诊断的致痫灶。目前普遍认为：对致痫灶的直接处理优于对传导通路的处理。在本组病人中，我们根据PET-CT或脑磁图检查结果、癫痫发作形式、脑电图特点等确定采取哪一类靶点 （对这二者之间治疗效果的比较，将在以后进行报道）。关于伽玛刀治疗癫痫的机制，一般认为：伽玛射线的作用降低了致痫区神经元的过度放电，或者抑制了异常脑电的过度扩散。Regis等[1]认为：对功能性区域进行低剂量照射，可在不引起相应皮质坏死的情况下，获得伽玛刀介导的功能改善效果。关于伽玛刀治疗癫痫的机制研究较少，梁军潮等[2，3]研究结果表明：其与c-fos及nNOS变化有关。  　　本研究将WieserⅠ级和Ⅱ级作为治愈标准，Ⅲ级和Ⅳ级为治疗有效，Ⅴ级和Ⅵ级为治疗无效。本组治愈率30.0%~37.6%，有效率40.6%~53.1%，无效率15.7%~21.8%。疗效在伽玛刀治疗术后12个月达到高峰，发作频率从术前的 （5.1 ± 2.9） 次/月降至术后12个月的 （1.1 ± 0.8） 次/月，随访结束降至每月0.9次左右。这和相关报道结果类似。Regis等[4]报道伽玛刀治疗颞叶内侧癫痫的一项多中心前瞻性研究，共21例病人，治疗部位包括海马回皮质前部、杏仁核基底和外侧部、海马头和海马体，均随访2年以上；结果：治疗6个月后发作频率明显减少，2年后从平均6.16次/月减至0.33次/月，65%的病人癫痫完全不发作。该组报道海马和杏仁核周边剂量为 （24 ± 1） Gy，剂量高于本组。我们体会：剂量太大时放射性脑水肿的发生率会增加，因此我们在后期治疗中，逐渐减少了剂量。2000年，Regis等[5]也报道伽玛刀治疗25例药物难以控制的颞叶内侧癫痫，靶点取海马和杏仁核结构，对16例病人进行了超过24个月的随访，其中13例 （81%） 癫痫完全控制 （2例术后即得到控制），2例得到改善，伽玛刀治疗和起效间隔时间平均10.5个月 （6~21个月），MRI上出现可见的形态改变发生在术后11个月 （7~22个月）。但单纯由海马硬化引起的癫痫伽玛刀治疗效果欠佳[6]。        　　本组治疗后对病人生活影响较大的并发症是放射性脑水肿，发生率为5.4%。放射性脑水肿的发生与剂量有明确的关系。Liscak等[7]报道应用伽玛刀照射小鼠海马，研究剂量和损害 （包括功能和结构） 之间的关系，实验动物分别接受最高剂量25、50、75、100和150 Gy，4 mm头盔 4个靶点，范围是双侧海马；结果发现：最大剂量超过50 Gy后，水肿、坏死及行为异常发生率明显增高，而剂量低于25 Gy时，无水肿、坏死及行为异常发生。因此，作者认为：治疗剂量存在一个范围，在这个范围内，既可以治疗癫痫，又不会损伤大鼠的记忆力。本组并发症的发生情况与Regis等[4，5]的报道类似。针对伽玛刀引起的放射性脑水肿，本组应用脱水药物进行对症处理，病人均在1年半内痊愈。我们体会：在应用甘露醇效果不佳或者无法继续时，单用或者联合应用七叶皂甙钠可能获得意想不到的效果。        　　综上所述，伽玛刀治疗顽固性癫痫可以获得良好效果，其创伤小，痛苦少，而且无严重的并发症，可以作为癫痫治疗的一种选择。

【参考文献】  　[1] REGIS J, KERKERIAN-LEGOFF L, REY M, et al. First biochemical evidence of differential functional effects following Gamma Knife surgery [J]. Stereotact Funct rosurg, 1996, 66(Suppl 1): 29-38.

　　[2] 梁军潮, 徐波涛, 杨红军, 等. 低剂量伽玛刀对致痫大鼠皮层及海马神经元Fos表达的影响 [J]. 立体定向和功能性　神经外科杂志, 2006, 19(1): 28-31.

　　[3] 梁军潮, 徐波涛, 杨红军, 等. 小剂量伽玛刀照射对致痫大鼠脑神经元nNOS表达的影响 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2006, 11(1): 24-26.

　　[4] REGIS J, REY M, BARTOLOMEI F, et al. Gamma knife surgery in mesial temporal lobe epilepsy: a prospective multicenter study [J]. Epilepsia, 2004, 45(5): 504-515.

　　[5] REGIS J, BARTOLOMEI F, REY M, et al. Gamma knife surgery for mesial temporal lobe epilepsy [J]. J Neurosurg, 2000, 93(Suppl 3): 141-146.

　　[6] SRIKIJVILAIKUL T, NAJM I, FOLDVARY-SCHAEFER N, et al. Failure of gamma knife radiosurgery for mesial temporal lobe epilepsy: report of five cases [J]. Neurosurgery, 2004, 54(6): 1395-1404.

[7] LISCAK R, VLADYKA V, NOVOTNY J Jr, et al. Leksell gamma knife lesioning of the rat hippocampus: the relationship between radiation dose and functional and structural damage [J]. J Neurosurg, 2002, 97(5 Suppl): 666-673.