先天性肾上腺皮质增生症致女性性分化异常8例分析

　　作者：徐丹怡,沈建国,童钟杭　　作者单位：310003 浙江大学医学院附属第一医院

　　【关键词】 先天性肾上腺皮质增生症 女性 性分化异常

　　先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病，临床少见，是由于某些合成肾上腺皮质类固醇激素所需酶的先天性缺乏，导致类固醇激素分泌异常，且因继发性促肾上腺皮质激素分泌过多而致肾上腺皮质增生。CAH的某些类型可引起性分化异常，如假两性畸形、第二性征缺如、原发性闭经等，是性分化异常的重要病因之一。现报道本院1997年1月至2006年12月收治的CAH患者8例，并以此对CAH中不同类型女性性分化异常的诊断和治疗进行讨论。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 8例CAH患者外周血核型均为46，XX，包括2例17α-羟化酶缺乏和6例21-羟化酶缺乏。2例17α-羟化酶缺乏患者就诊年龄为38岁和34岁，社会性别为女性。21-羟化酶缺乏患者中有3例社会性别为男性，就诊年龄14～15岁，其余患者核型与社会性别一致，1例患者出生时即发现有外阴部异常，8岁时就诊，另2例患者就诊年龄为25岁和21岁。8例患者平均年龄21.5岁;身高144～162cm(平均153cm);1例离婚，1例未婚但有性行为;1例父母为近亲结婚。8例均未生育。

　　1.2 临床表现 2例17α一羟化酶缺乏患者因第二性征缺如、原发性闭经就诊，患者进入青春期后无月经来潮，双乳似男性，无腋毛及阴毛生长，外阴呈幼稚型，阴道畅，双侧腹股沟未及包块。同时伴有高血压、低血钾，血压最高达190/110mmHg，血钾1.4～2.5mmol/L，有四肢麻木、乏力等症状，其中1例伴有皮肤色素沉着。2例21-羟化酶缺乏患者因原发性闭经或喉结增大、嗓音增粗就诊，可见双乳未发育，皮肤毛孔粗大，体毛增多，外阴阴毛浓密，呈菱形分布，阴蒂肥大，长约3～5cm，阴道通畅。1例患者出生时即发现有外阴部异常，以女孩抚养，8岁时因阴毛浓密，阴蒂肥大而就诊，服用氢化可的松2年后出现乳房异常增大。另3例21-羟化酶缺乏患者社会性别为男性，核型为46，XX，因自幼尿道口异位，不能站立排尿或尿道口下移，阴囊空虚而就诊。患者声音粗，肌肉较发达，乳房未发育，两侧阴囊空虚，未触及睾丸，阴蒂类似阴茎，向腹侧弯曲，长3～5cm，尿道外口位于阴蒂根部，两侧大阴唇融合。

　　1.3 辅助检查 2例17α一羟化酶缺乏患者的辅助检查：皮质醇分泌减少，促肾上腺皮质激素分泌增多，雌、雄激素分泌减少，肾素、血管紧张素受抑制，低血钾，代谢性碱中毒，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇降低或正常低值(见表1)。6例21-羟化酶缺乏患者实验室检查：促肾上腺皮质激素增多，血17-羟孕酮增高，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇增高，血睾酮增高，血钾正常(见表2)。肾上腺B超示双侧肾上腺不同程度增生，1例11岁患者肾上腺CT检查示左侧肾上腺结节样增生伴腺瘤形成，大小约1.2cm×2cm。腹股沟B超未探及睾丸回声。妇科B超示未探及子宫及双附件;始基子宫，双附件显示不清;幼稚子宫或子宫偏小，卵巢内可见卵泡形成。

　　1.4 诊断及治疗 本文2例患者表现为第二性征缺如，原发性闭经，高血压，低血钾，外阴呈幼稚型，内生殖器发育不良，皮质醇减少，促肾上腺皮质激素增多，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇降低或正常低值，染色体核型46，XX，诊断符合17α-羟化酶缺乏症。治疗上予以口服补充糖皮质激素同时辅以降压、补钾治疗，并适当补充雌激素。另6例患者表现为不同程度男性化，假两性畸形，不伴高血压、低血钾，促肾上腺皮质激素增多，血17-羟孕酮增高，血睾酮增高，染色体核型46，XX，诊断为21-羟化酶缺乏症，单纯男性化型。治疗上除了补充糖皮质激素外，尚可根据情况施行矫形手术。其中3例社会性别为男性，就诊年龄早(14～15岁)，假两性畸形，外生殖器类似男性，考虑其发病在胎儿5个月以前，3例均行阴蒂切除术，尿道口移位，加阴唇皮瓣阴道成形术。而另3例患者社会性别女性，仅为单纯阴蒂肥大，尿道口、阴道口各自独立，1例患者经口服强的松、补充雌激素后，月经来潮。3例均拒绝行外阴矫形术。1例11岁患者合并左侧肾上腺腺瘤，泌尿外科会诊认为有手术指征，但之后失访。表1 2例17α一羟化酶缺乏的部分临床资料及辅助检查表2 6例21-羟化酶缺乏的部分临床资料及实验室检查注：ACTH(促肾上腺皮质激素);F(皮质醇);T(睾酮);E2(雌二醇);FSH(促卵泡激素);LH(黄体生成素);P(孕酮);17α-OHP(17α-羟孕酮);PRA(肾素活性);AgⅡ(血管紧张素Ⅱ);ALD(醛固酮);24hr尿ALD(24h尿醛固酮);24hr尿17-OHCS(24h尿17-羟类固醇);24hr尿17-KS(24h尿17-酮类固醇)

　　2 讨论

　　性分化异常是由于各种原因(包括性染色体或常染色体基因突变)引起性别分化过程的异常而导致两性表现型性别与其染色体性别、性腺性别以及社会性别之间不一致，形成一系列症候群，严重影响患者身心健康。性分化异常按病因可分为性染色体异常、性腺发育异常、性激素与性功能异常。CAH作为性分化异常的常见病因之一归类于性激素异常，且不同类型的CAH在分子生物学及相应临床表现等方面亦各不相同。

　　CAH根据缺乏的酶不同分为六型，本文报道2例17α-羟化酶缺乏和4例21-羟化酶缺乏。17α-羟化酶缺乏致女性性分化异常的特点是性分化差，在女性表现为原发性闭经、第二性征缺如(如乳房不发育，阴毛和腋毛缺如)等。其发病机制为第10号染色体上的17α-羟化酶基因突变，导致17α-羟化酶缺乏，而此酶为性激素合成所必需，故性激素合成发生障碍，睾酮及雌二醇均减少，影响性腺分化。同时，17α-羟化酶缺乏引起11-去氧皮质酮、皮质酮生成增多，其潴钠排钾作用可引起低血钾、高血压、碱中毒。21-羟化酶缺乏使合成代谢停留在孕酮、17-羟孕酮水平，而转化为较多睾酮、雄烯二酮，高雄激素水平引起女性男性化表现，根据21-羟化酶部分缺乏或完全缺乏，临床分为单纯男性化型和失盐型。失盐型患者除具有男性化表现外，尚因醛固酮缺乏而出现失钠、失水、血钾升高、血压下降等症状。胎儿起病的女性患者常表现为假两性畸形，原发性闭经，第二性征不发育，声音低沉，喉结增大，肌肉毛发发达等。在胎儿5个月前发病者，外生殖器异常较明显，类似男性，阴蒂肥大如阴茎，阴道和尿道可在不同部位相通，阴道口与尿道口可同一开口;而胎儿5个月后发病者，可仅有阴蒂肥大，阴道与尿道独立;成年起病者，常表现为女性男性化，包括性心理及性生理均转变为男性。以上两型均为合成肾上腺皮质类固醇激素所需酶的缺乏，但由于酶的作用环节不同，引起性激素水平改变不同，性分化异常表现截然不同。

　　CAH的早期诊断治疗较为重要，否则将对患者的生理心理造成极大的伤害。对21-羟化酶缺乏的分子遗传学研究较为成熟，其基因诊断已被运用于临床。21-羟化酶的基因定位于6p21.3，由A、B两个基因组成，其中，B基因为功能基因。应用PCR技术可直接检测第3、6外显子小片段的缺失，该方法简便，结果可靠[1]。运用Southern杂交法、单链构象多态性分析及人工酶切位点分析的方法进行羊水细胞DNA分析可作为21-羟化酶缺陷产前诊断的早期可靠方法[2]。

　　临床上，对性分化异常者，首先应进行染色体核型检测以除外性染色体异常，若同时伴有高血压、低血钾、皮肤色素沉着、雄性激素过多等表现、外生殖器幼稚或男性化、并有家族遗传史等特点时，均应疑及CAH。结合内分泌激素检查如促肾上腺皮质激素、皮质醇、醛固酮、性激素、17α-羟孕酮、17-酮类固醇、17-羟类固醇及影像学检查等，诊断可基本明确。值得一提的是，近年来研究认为非经典型21-羟化酶缺乏的患病率很高，危害较大，患病妇女常受到多毛症、闭经、多囊卵巢综合征、月经紊乱和不育等的困扰，明显影响其生活质量甚至破坏其正常的生活。非经典型21-羟化酶缺乏的临床表现不典型，变化多样，很容易与其他疾病比如多囊卵巢综合征等混淆，因此应注意在临床中对高雄激素血症女性患者进行非经典型21-羟化酶缺乏的筛查[3]。

　　本文中1例11岁患者同时合并肾上腺皮质腺瘤。近年文献表明，CAH患者较易发生无症状的肾上腺皮质肿瘤。Jaresch等[4]统计了39位CAH患者，在CAH患者中,发生肾上腺肿瘤的机会比一般人高,其中约有82%纯合子和45%的杂合子会出现肾上腺皮质肿瘤。同时,肿瘤大小和血清17-羟孕酮或睾酮浓度并无相关性,不能以血清17-羟孕酮或睾酮浓度作为CAH的诊断或治疗效果的追踪与评估指标。因此,对于肾上腺意外瘤都应特别注意患者是否合并CAH。促肾上腺皮质激素分泌过多在肾上腺增生和肾上腺肿瘤形成的病理机制中,可能扮演重要角色。肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素刺激的过度敏感可能也是肾上腺增生的重要原因之一[5]。在治疗方面,CAH合并肾上腺皮质肿瘤时,若无临床症状或恶性化征象,并不主张手术治疗，除非是功能性肿瘤，有临床症状,或肿瘤过大(4cm以上)[6]。

　　CAH的药物治疗主要为补充生理剂量的皮质醇，替代糖皮质激素的不足，维持皮质醇正常偏低水平，降低促肾上腺皮质激素至或接近正常水平。对于失盐型21-羟化酶缺乏患者，尚需补充盐皮质激素，如氟氢可的松。有研究指出，随着年龄的增长，高血压的发病增多，意味着成人应逐渐减少氟氢可的松剂量。而另一方面，血管紧张素II可能介导终末器官损害[7]，因此须避免肾素活性显著升高。氟氢可的松剂量应能维持血浆肾素活性在正常上限或轻度增高(最高至2倍)的水平。17α-羟化酶缺乏患者治疗首选地塞米松，以抑制过多的盐皮质激素。对染色体核型为46，XX的17α-羟化酶缺乏患者应在青春发育年龄适当补充雌激素，以促进其女性第二性征的发育。CAH患者成年后终身高与长期糖皮质激素治疗相关，糖皮质激素的最佳剂量应能不完全抑制17-羟孕酮而同时维持雄激素在中等-正常水平[8]。常用药物为氢化可的松，但为短效制剂，不能使促肾上腺皮质激素保持24h正常的节律性分泌，导致肾上腺皮质合成雄性激素仍然过多，而补充过多皮质醇，病人可出现医源性库欣综合征，也可导致生长抑制。目前已有多种氢化可的松缓释制剂接近用于临床。

　　本文中的11岁患者出生时即发现外阴部异常，8岁时因出现阴毛浓密、阴蒂肥大而就诊，并开始服用氢化可的松治疗，2年后出现乳房异常增大，妇科B超示卵巢内可及数个卵泡，考虑出现性早熟。有学者就不同初治年龄对CAH患儿发育的影响作了研究，结果表明，CAH患儿≤3岁得到诊治者其预测终身高较>3岁方诊治者明显改善,且其性早熟发生率明显减少,同时发现，男性CAH患儿较女性CAH患儿更易发生性早熟[9]。

　　21-羟化酶缺乏引起女性假两性畸形者，应按女性外阴尽早施行外阴矫形手术，包括阴道成形术、肥大阴蒂切除等，以2岁左右、儿童性心理尚未形成时施行手术更妥。单纯阴蒂肥大，服用激素治疗后有效，也可不切除。手术时应注意保留阴蒂的血管神经，对婚后性生活质量较重要。如果阴道和子宫不相通可在青春期前行子宫阴道相通术性早熟[10]。但最近，英国儿外科协会推荐延迟阴道成形术至青春期后，并避免对轻到中度阴蒂肥大的病例进行手术。 CAH的早期诊断、早期治疗对预防患者性分化异常的发生及疾病的整体预后极为重要。CAH的治疗应注重全面性，需要多个学科的合作，如内分泌科、泌尿外科、妇科、心理科等。CAH患者的远期并发症如骨质疏松、心血管危险性等问题已越来越受关注，其发生机制和治疗方法有待进一步研究。CAH的治疗中尚存在诸多难题，需要不断的研究、回顾总结，完善治疗方案。

　　【参考文献】

　　1 孙桂香，高文英.应用PCR直接检测21羟化酶基因缺失.天津医药,2000,28(4):204～207.

　　2 秦炯,张致祥.先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷的产前诊断一例.中华儿科杂志,2000,16(4)：

　　3 张波,陆召麟.非经典型21-羟化酶缺乏症基因型和临床特征.中华内分泌代谢杂志,2005,21(1):43～46.

　　4 Jaresch S, Kornely E, Kley HK, et al. Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. JCEM,1992,74:685～689.

　　5 Huerta R, Dewailly D, Decanter C, et al. Adrenocortical hyperresponsivity to adrenocorticotropic hormone: a mechanism favoring the normal production of cortisol in 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertility & Sterility,2000,74:329～334.

　　6 Phyllis WS. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 2001,30:31～54.

　　7 Struthers, AD，Mac-Donald TM. Review of aldosterone and angiotensin II induced target organ damage and prevention. Cardiovascular Research,2004,61:663～670.

　　8 Nguyen-An TT, Brown-Justin J, Warne garryl growth in congenital adrenal hyperplasia. Indian Journal of Pediatrics,2006,73(1):89～93.

　　9 田玉梅，叶军等.不同初治年龄对先天性肾上腺皮质增生症患儿发育的影响.中国实用儿科杂志,2006,21(4):272～273.

　　10 吴舟,黄兴端,王坚.女性假两性畸形诊断和治疗.罕少疾病杂志,2004,11(6):7～8.