乳腺导管内乳头状癌22例临床病理分析

　　作者：张奕杰,孙妍　　作者单位：攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617067;攀枝花学院医学院，四川 攀枝花

　　【摘要】 目的 探讨乳腺导管内乳头状癌的临床病理学特征。方法 复习22例乳腺导管内乳头状癌手术切除标本的病理切片并做相应的免疫组织化学染色，结合临床资料和组织学特点进行分析。结果 眼观：包块边缘呈推挤状，直径1.5～4.2cm，切面灰粉色、实性、质脆。其中，6例标本切面上可见一囊内明显的乳头状成分，质脆易碎，边界不清。镜检：表现为乳头状结构，乳头被覆单一的腺上皮，≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层，腺上皮单层或多层，与纤维轴心垂直，瘤细胞有不同程度的异型性。免疫组织化学：Actin、SMMHC、Calponin、p63、CD10、CK5/6显示≥90%的乳头缺乏肌上皮层;乳腺导管上皮细胞AE1/AE3、CK7全部病例阳性、CEA18例病例阳性。结论 乳腺导管内乳头状癌是一种罕见的乳腺低度恶性肿瘤，预后较好;诊断必须与乳腺导管内乳头状瘤鉴别，免疫组织化学在鉴别诊断中起关键作用。彻底切除肿瘤及其周围部分乳腺组织已属充分治疗。

　　【关键词】 乳腺,导管内乳头状癌,临床病理学特征 免疫组织化学

　　ABSTRACT Objective To discuss the clinicopathological features of intraductal papillary carcinoma of breast. Methods The clinical, histological and immunohistochemical data of 22 cases with intraductal papillary carcinoma of breast were collected and analyzed; related literatures were reviewed. Results Macroscopical study showed that masses were pushing their edges to the surrounding tissues and the diameters of the tumors were from 1.5 cm to 4.2 cm; in the tumor sections, the masses were grey pink in solid and crisp texture; the papillary elements were obviously observed in 6 specimens and they were in crisp texture with unclear border; microscopical study showed that papillary structure was found in all the 22 cases with papillary cover of simple glandular epithelium; ≧90% of the papillary was in complete lack of myoepithelial cell layer, The papillary was covered with monolayer or multilayer glandular epithelium which was perpendicular to the axis of papillary and showed variable heteromorphism; immunohistochemical study indicated that Actin, SMMHC, Calponin, p63, CD10, CK5/6 showed that ≧90% of the papillary myoepithelium were absent or discontinuous while AE1/AE3 and CK7 in 22 cases and CEA in 18 cases were all positive. Conclusions Intraductal papillary carcinoma of breast is a rare low-grade malignant tumor, its prognosis is generally good; attention should be paid to the differential diagnosis from intraductal papilloma of breast and immunohistochemistry plays a key role in the differential diagnosis; the complete treatment includes the total remove of the tumor and surrounding breast tissues.

　　KEYWORDS breat intraductal papillary carcinoma of breast 　　　　 clinicopathological features immunohistochemistry

　　乳腺导管内乳头状癌(Intraductal Papillary Carcinoma of Breast)发病率低，多见于老年女性。HE和冰冻切片诊断导管内乳头状癌非常困难，为加深对该病的认识，防止过度诊断。我们收集近15年来22例乳腺导管内乳头状癌，结合临床病理学资料，探讨其临床病理学特征、诊断和鉴别诊断、治疗和预后。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 收集四川省攀枝花市中心医院病理科1994年1月至2008年10月诊断的22例乳腺导管内乳头状癌病例，参照WHO(2003年版)乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学[1]的分类标准复查切片，并复习其临床病理资料。

　　1.2 方法 所有标本均采用10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，经光镜和免疫组织化学明确诊断。免疫组织化学染色采用EnVision二步法，选用抗体为AE1/AE3、CK7、CEA、Actin、SMMHC、Calponin、p63、CD10、CK5/6。所有抗体及试剂盒均购自基因有限公司。

　　2 结果

　　2.1 临床资料 所有病例均为女性，年龄35～76岁，均表现为乳房局部肿块，其中3例同时伴有乳头血性溢液;14例肿块位于左侧乳房，8例位于右侧乳房。

　　2.2 病理检查

　　2.2.1 眼观 22例标本切面上均表现为界限清楚的结节，边缘呈推挤状，直径1.5～4.2cm，切面灰粉色、实性、质脆。其中3例标本切面上可见一囊内明显的乳头状成分，质脆易碎，边界不清。

　　2.2.2 镜检 18例切片低倍镜均表现为乳头状结构，大部分乳头轴心间质纤维成分较少，主要为毛细血管，部分乳头轴心间质纤维结缔组织增生、变性，并且较为粗大;高倍镜下，乳头被覆单一类型的腺上皮，单层或多层，细胞类圆形，形态较一致，或显示轻微的多形性，胞核增大，核浆比例增高，可见核分裂像;肌上皮消失，局部偶见不连续的肌上皮细胞，≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层。另外3例病变位于大的囊性导管内，其组织学特征为病变缺乏肌上皮细胞层、具有纤细的纤维血管茎的真性乳头，瘤细胞具有低级别DCIS的组织病理学特征。肿瘤周围正常乳腺组织中未发现导管内癌及浸润癌。

　　2.2.3 免疫表型 免疫组织化学Actin、SMMHC、Calponin、p63、CD10、CK5/6显示≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层，SMA显示乳头中央血管结构。22例肿瘤性上皮表达AE1/AE3、CK7，18例肿瘤性上皮表达CEA。

　　3 讨论

　　3.1 临床特点 乳腺导管内乳头状癌罕见，约占有症状的乳腺癌1%以下，主要见于老年妇女[2]，男性仅见个案报道[3]。临床上常常表现为乳房局部肿块，乳头血性溢液少见。本文22例均为女性，年龄35～76岁。22例均表现为乳房局部肿块，其中3例同时伴有乳头血性溢液，这3例为囊内乳头状癌。

　　3.2 病理诊断与分类 WHO(2003年版)乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学[1]中，导管内乳头状的定义是，病变位于不同程度扩张的导管内，可蔓延至导管分支。导管内乳头状癌的特征为纤维血管茎增生。诊断导管内乳头状癌要求≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层，而不论是否存在或缺乏明显的上皮增生，和/或病变中存在≥90%可识别的任何低级别导管原位癌(DCIS)。肿瘤即可以是囊内乳头状癌，为孤立性中央型病变，也可以是DCIS的乳头状型，为位于终末导管小叶单位(TDLU)内的多灶性病变。囊内乳头状癌是导管内乳头状癌的一种亚型(WHO2003年版)将这种亚型定义为，病变位于大的囊性导管内，其组织学特征为病变缺乏肌上皮细胞层、具有纤细的纤维血管茎的真性乳头，瘤细胞具有低级别DCIS的组织病理学特征。囊内乳头状癌位于大的囊性导管内，是一种较大的乳头状病变，平均2cm，范围0.4～10cm;瘤细胞可以排列成实性、筛状、微乳头或复层梭形细胞。有时病变具有双向分化细胞特点(上皮和肌上皮分化特点)，以致误认为是两种类型细胞。较少见的是，瘤型上皮细胞成分存在中或高级别DCIS的组织学特征。病变周围乳腺组织中可伴发DCIS。病变组织中，肌上皮细胞的存在并不能完全排除导管内乳头状癌，而完全缺乏肌上皮细胞则表明是癌。乳头状癌增生源自导管壁，导管壁可衬覆肌上皮细胞层。另外，实体型和移行细胞型在WHO(2003年版)乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学[1]中，被列为两个特殊亚型，本组22个病例中未见这两种亚型。实体亚型与粘液癌相关，常存在梭形细胞群，显著的特征为存在细胞外和细胞内粘液。此外，在多数实性亚型中发现具有嗜银和神经内分泌特点。移行细胞亚型特点为纤维血管轴心被覆片状排列增生的移行细胞。当良性乳头状瘤在导管壁内存在内陷的上皮细胞成分时，可产生假浸润现象。只有在浸润乳腺组织的瘤性上皮结构超出纤维性管壁且存在可识别的浸润性癌生长方式特征时，才能作出明确的浸润癌伴囊内乳头状癌诊断。在进行穿刺活检时(针吸或穿刺活检)，上皮成分滞留在针道、瘢痕组织或淋巴腔隙内，均易被误诊为浸润。因此，乳腺导管内乳头状癌的病理诊断需要结合切片低倍镜和高倍镜下的组织像。在低倍镜下，肿瘤主要呈现乳头状结构(≥90%)。在高倍镜下，乳头被覆上皮为单层腺上皮，腺上皮可以为一层或多层呈现显著增生;肌上皮细胞层完全消失，即使存在，也应是灶性的、不连续的。

　　3.3 免疫表型 肌上皮存在与否和存在的数量是乳腺导管内乳头状癌的诊断标准。应用Actin、SMMHC、Calponin、p63、CD10、CK5/6进行免疫组化染色，对于判断肌上皮细胞是否存在及存在的状况具有决定性的意义。下面我们分别讨论以上标记物的特点：(1)Actin[4]：是常用的一组识别肌源性分化的抗体，平滑肌肌动蛋白(SMA，α-SMA)和肌特异性肌动蛋白(MSA，HHF-35)均是识别乳腺肌上皮的常用标记物。但是他们同时还在血管平滑肌中表达外，尤其是SMA还和间质中的肌纤维母细胞有交叉反应。(2)平滑肌肌球蛋白重链(SMMHC)[5，6]：是平滑肌细胞肌球蛋白中的一个结构蛋白，是平滑肌细胞更可靠的标记物。SMMHC对肌上皮的敏感性与SMA和Calponin基本相同或稍差一些。但在间质中几乎不与肌纤维母细胞发生反应，可以避免许多陷阱。因此，SMMHC是非常实用的识别肌上皮细胞的标记物，其敏感性和特异性均较好。(3)Calponin[5，6]：是平滑肌收缩调节蛋白，对肌上皮细胞有较高的敏感性，与肌纤维母细胞有轻度的交叉反应。(4)p63[5，7，8]：是p53基因家族的一个成员，主要定位于细胞核。在乳腺组织中是敏感和相对特异性的肌上皮标记物。由于该抗体为细胞核阳性，阳性的肌上皮细胞在良性腺体和原位癌周围呈不连续的点线状排列。当肌上皮层变薄时，阳性核之间的间隙扩大。p63的主要优势是它的特异性，它在肌纤维母细胞和血管中不表达，可防止发生象平滑肌相关性肌上皮标记物那样的诊断陷阱。(5)CD10[9，10，11]:是普通性急性淋巴母细胞性白血病抗原，乳腺组织中的肌上皮细胞可以表达CD10，主要表达于细胞膜。CD10在肌纤维母细胞中可以阳性，但反应程度较SMA弱。CD10不在小血管中表达，但是有时标记肌上皮细胞的敏感性比其他常用的肌上皮标记要弱些。(6)HMW-CK(CK5/6)[1，12]：在乳腺腺管的定向干细胞、中间腺细胞、中间肌细胞中表达，普通导管增生的上皮也有明显的表达，导管原位癌和小叶原位癌阴性，但是肌上皮细胞阳性表达。以上标记物单独使用都存在一定的不足并且容易给诊断造成陷阱。为避免在判断肌上皮标记物中的某些陷阱，建议使用两种不同的标记物。p63和SMMHC是很好的互补标记物。如果使用这两种抗体染色未得到明确的结果，可加敏感性更强但特异性略差的Calponin和Actin。另外，抗体的选择也要依靠病变的类型，比如，病变中存在反应性的间质，最好选用p63。作者的观点是在乳腺疾病中判断肌上皮存在与否和存在的数量应该将以上六个标记物联合使用。在本组报道的22例导管内乳头状癌的病例中，六个标记物的联合使用对诊断起到了关键性作用，结合HE观察，从根本上判定导管内乳头状癌≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层。腺上皮AE1/AE3、CK7弥漫性阳性，CEA(多克隆)染色对区分乳头状瘤和乳头状癌有一定的帮助，前者多阴性，后者多阳性，多克隆CEA抗体广泛和乳腺癌呈阳性反应[13]。

　　3.4 鉴别诊断 诊断乳腺导管内乳头状癌必须与乳腺导管内乳头状瘤鉴别[1]：乳腺导管内乳头状瘤是乳腺的一种良性肿瘤，可发生于乳腺大导管和终末小导管，局部完全切除可以治愈。临床上常常表现为乳头血性溢液，也可在乳晕下方触及肿块，但是直径一般不超过3cm，肿瘤切面质软，可有局部出血。发生于大导管的乳头状瘤多为孤立单发性肿瘤，而发生于小导管的病例多为多发性肿瘤。显微镜下可见两型细胞存在，腺上皮呈错综复杂的树枝状结构，乳头间质充分发育良好，瘤细胞异型性小，核圆形，染色质细腻，少见核分裂，腺上皮增生不形成梁状或筛状结构。无坏死，可见大汗腺化生。免疫组织化学：Actin、SMMHC、Calponin、p63、CD10、CK5/6染色可以明确显示肌上皮细胞层完整的存在。而乳头状癌临床上常常表现为局部肿块，乳头溢液少见，肿瘤质实，部分质脆，显微镜下，只见一型细胞增生，瘤细胞异型性较大，细胞层次单层或多层，瘤细胞长轴与乳头垂直。核分裂增多，最重要的特点就是≥90%的乳头完全缺乏肌上皮层。冰冻切片检查时，区分良、恶性乳头状病变具有较大的难度，此时，应该在检查完石蜡包埋切片后再做出明确诊断。

　　3.5 治疗与预后 治疗首选手术切除，彻底切除肿瘤及其周围部分乳腺组织。通过充分取材检查病变和周围乳腺组织，可确保导管内乳头状癌被完全切除，作者认为，这种手术切除方式已属充分治疗，术后无须放疗和/或放疗。本组22例均无周围正常乳腺组织中未发现导管内癌及浸润癌，彻底切除肿瘤及其周围部分乳腺组织，随访至今，均无复发和转移。

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