进展期胃癌腹腔灌注化疗的研究现状

　　作者：何运胜　姜淮芜　　作者单位：川北医学院附属第二医院(绵阳四0四医院)　普外二科　(四川　绵阳　621000)

　　【摘要】由于肿瘤生物学行为特征，进展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)的治疗常因腹膜癌扩散(peritoneal carcinomatosis, PC)而失败，经腹腔灌注化疗(intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPT),具有显著的药代动力学优势，在优势的化疗方案基础上，利用灌注液的温度、性质、持续时间、灌注次数等有利因素，可达到预防与阻止PC、淋巴转移、远处转移和减少或杀死腹腔脱落癌细胞;从而延长患者生存期，提高其生活质量，改善AGC的治疗效果。该方法已成为AGC多模式治疗的重要组成部分，也是该领域研究的热点。本文对近年来AGC进行IPT的药代动力学特点、灌注时间及方法选择、疗效影响等因素的研究进展作一综述。

　　【关键词】 胃肿瘤•腹腔灌注化疗

　　进展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)完全切除肿瘤及转移区域淋巴结(R0)后，局部复发率仍高达50%以上[1]，术后5年生存率也仅为10%～49%[2]，腹膜癌扩散(peritoneal carcinomatosis, PC )是术后复发的主要原因之一。因此，应用多模式治疗AGC具有重要的临床价值[3]。近年来，针对PC的AGC患者尽可能R0切除，同时给予腹腔灌注化疗(intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPT)，能够预防与阻止PC、淋巴转移、远处转移，减少或杀死腹腔脱落肿瘤细胞，延长患者生存期，提高其生活质量，改善AGC的治疗效果。本文就近年来AGC的IPT药代动力学特点、IPT的时间及方法选择、疗效影响因素等作一综述。

　　1　IPT的药代动力学特点

　　AGC患者低生存率主要归因于PC[4]。研究表明R0切除后，40%～50%的肿瘤在局部或腹膜上复发[5]，而且易累及大网膜，直接侵犯或通过脱落的癌细胞扩散[6]。IPT是根据腹腔解剖生理学特点设计的一种新的选择性区域化疗。有研究证明腹腔给药所显示的优势相当于静脉给药1000次才可能达到的效果[7]。IPT增加了对腹腔内游离癌细胞或腹膜转移灶的直接细胞毒作用，避免了全身性的严重不良反应，加之IPT具有明显的药代动力学优势[8]，对经门静脉系统转移的癌栓及肝内转移性癌细胞杀灭作用更强[9]。因此，IPT对防止术后复发和转移有重要的临床意义，已成为临床上新的研究课题。

　　Nakamura等[10]报道T3N2MOHOP1CY1M0并腹水的患者，经腹腔紫杉醇和多西他赛化疗，腹水显著减少，腹腔脱落癌细胞消失。Morgan 等[11]Ⅰ期研究多西他赛IPT的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLTs)， 60个周期多西他赛IPT后，药代动力学评价显示：多西他赛IPT在100、125 mg/m2的剂量时，其血浆浓度时间分别为3.14、6.33μmol/L•h;平均腹膜的血浆浓度时间分别是315、1063μmol/L•h, 并通过所有的剂量水平计算充分显示出腹膜腔给药途径的药理学优势。曲秋莲等[12]研究新型淋巴靶向制剂吸附丝裂霉素C纳米活性炭(MMC-ACNP)的抗胃癌转移和抗复发作用的动物实验认为MMC-ACNP选择性高，毒副作用小，微小炭粒携带MMC进入肿瘤细胞核，有助于增强抑瘤效果，具有良好腹腔给药优势和靶向淋巴化疗的临床应用前景。

　　基于这种优势，IPT广泛应用于临床，但具体操作方法、进行时间、灌注次数、灌注液的选择、IPT与肿瘤的相互关系等正在进一步深入研究，尤其是如何让有效的抗癌灌注液均匀的分布到腹膜腔内的每一个间隙，是在具体操作中不可忽视的重要问题。目前应用最多的是术中和术后的IPT。

　　2　术中腹腔热灌注化疗

　　针对腹部恶性肿瘤的PC疾病采用局部处理去预防或治疗，目前已被公认[13]。其原理是将PC看作是一种局部疾病，生物学和临床医学研究也支持这个假说。腹腔内热灌注化疗(intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion IHCP)的理论基础是温度升高对肿瘤细胞有杀灭作用，肿瘤细胞在40℃～41℃时开始失活，到43℃时癌细胞膜上的蛋白质变性，使得维持细胞内自稳状态的某些多分子复合物如受体、转录酶等功能失调及肿瘤细胞内微小血栓栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒、营养摄入障碍。温热还可直接导致S期和M期癌细胞死亡，最终导致癌细胞变性、坏死。同时术中温热效应与化疗药物又具有协同作用，大大提高了肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性。另外，术中反复多次腹腔灌洗，可使脱落癌细胞基本消失，减少就成为相加效应，更有利于降低局部复发和种植转移[14]。

　　Huang等[15]报道79例AGC，其中40例进行活性炭吸附丝裂霉素C(M-CH)加腹腔低渗溶液热灌注(IPHHOI)联合外科手术，对照组39例单独外科手术。在关腹前，M-CH+IPHHOI组将4000mL蒸馏水加热至43℃～45℃灌注到腹腔内留置约10 min，而对照组使用常温灌注。M-CH+IPHHOI 组：1例淋巴结复发， 6例2年内死于PC, 对照组：5例淋巴结复发，12例2年内死于PC，两组间淋巴结和腹膜的复发有明显的意义。M-CH+IPHHOI组其1、 2年的生存率分别为91.2%和72.1%，而对照组仅为78.9%和45.5%，M-CH+IPHHOI组获得了明显的生存益处。梁寒等[16]在手术结束关腹前将(375mg)CH-(50mg)MMC置人腹腔灌注，于手术后3个月开始常规静脉化疗(试验组);而对照组仅于手术后3周开始静脉化疗，试验组的术后3、5年的生存率分别为70.16% 和44.52% ，明显优于对照组的27.09%和14.45%。

　　Franco等[17]报道59例来自腹部肿瘤的PC,按Glehen[13]分类：完整肿瘤切除 (CCR)-0组37例，CCR-1组14例，CCR-2组4例，CCR-3 组4例。外科减瘤(debulking surgical，DS)后，使用无菌的闭路循环[18]灌注系统。腹内的温度保持在41℃～43℃。平均外科持续7.8 h(3～18 h)。58例做有效生存分析，平均随访(25±21)个月，30例无疾病生活，12例带病生活， 16例死于疾病。累积5年总生存率是50.8%。朱正纲等[19]将手术切除的无PC的T3、T4 AGC 96例作为预防性研究组，其中42例行术中腹腔内温热化疗(intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy, IPHC)，54例单纯手术作对照，又将有腹膜转移的22例作为治疗性研究组，其中10例行IPHC，12例作对照，观察术后生存期。IPHC的患者术后1、2、4年生存率为85.7% 、81.0%和63.9%，优于单纯手术者(77.3%、61.0%和50.8%)。Cox模型提示，IPHC是T3 、T4胃癌的独立预后因素;术后PC率10.3%，低于单纯手术者的34.7%。治疗性研究组中，IPHC的患者术后生存时间(中位生存期10个月)较单纯手术者(中位生存期5个月)长。全组IPHC病例总的术后1、2、4年生存率(76.9%、69.2%和55.2%)高于单纯手术的病例(66.2%、49.7%和41.4%)。认为IPHC可提高T3、T4胃癌患者的生存率，延长生存期。

　　Tarasov等[20]报道45例患者，在DS包括腹膜切除后立即执行手术中腹腔灌注热化疗(intraoperative intraperitoneal chemohyperthermic perfusion， ISHTP)，术后并发症发生率和致死率分别是37.7%和22.2%，平均生存期17个月。8例患者没有复发，3例超过2年，通过DS+ISHTP治疗使PC的患者增加3倍的生存时间，并提高生活质量。Yonemura等[21]通过随机试验显示术中腹腔热化疗(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy， HIPEC)对浆膜面有侵犯或区域淋巴结有转移的胃癌，有预防术后复发的作用，使AGC根治术后的5年生存率提高到61%。De Roover等[5]对16例AGC达到R0切除的患者研究显示，积极的外科手术和HIPEC可使患者5年生存率达75%，降低腹腔种植转移复发率和死亡率。针对局灶AGC并可行R0切除的患者，积极的外科手术结合HIPEC可作为一个标准治疗方案。

　　3 术后IPT

　　有研究认为AGC的PC没有标准的治疗方案，其预后很差[22]，而早期的IPT、IPT和腹腔—全身化疗已成为新的治疗方法，即腹膜切除(peritonectomy)被提出来，去执行PC减数外科(cytoreductive surgery, CS)的目的。在手术过程中不可避免地要挤压肿瘤，使癌细胞脱落、游离。原发肿瘤切除后，由于反馈关系，M0期细胞大量进入增殖期，转移肿瘤细胞倍增时间缩短，生长迅速，术后早期机体免疫力低下，而且术后早期肿瘤负荷最小，对化疗最敏感，所以术后早期化疗对控制转移具有一定的作用[23]。

　　Cheong等[4]报道对154例IV期胃癌患者的研究， R0仅为37例,包括了扩大淋巴结切除，联合切除累及器官或腹膜侵犯的DS。R1为56 例,R2为61例，术后早期腹腔化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)， 12个循环的EPIC在4周内完成，平均4.3次，仅8例患者完成了12次，(R0组3例和R1组5例)。平均随访29个月，平均生存期是11.4个月。35例出现术后并发症，导管失灵和化学性腹膜炎与EPIC直接相关。根据残留肿瘤类型去分析生存时间，R0组的平均生存期是25.5个月，R1组15.6个月，R2组7.2个月。R0、R1组的5年生存率分别是31.7%和12.5%,R2组仅1例患者超过2年(24.9个月)。综合分析，残留状况、EPIC的次数是独立的预后因素。其5年生存率分别是21.7% 和7.0%。张秀良等[24]将65例晚期胃癌姑息性切除术后随机分组，治疗组34例采用EPIC联合静脉化疗，对照组31例术后静脉化疗。治疗组1、2、3年生存率分别为83.4%、61.8%和38.2%。对照组为90.3%、32.3%和16.1%， 2、3年生存率比较差异有统计学意义。

　　Brenner等[25]报道在38例局限AGC中，使用新辅助化疗顺铂和5-FU，外科手术联合EPIC氟尿苷(floxuridine ，FUdR)和亚叶酸钙做对比。23%的患者T分期降低。R0的切除率是84%。病理组织学检查发现肿瘤处理效应的区域被松弛胶原纤维组织的新生腺体和慢性炎性细胞替换，在黏液癌里发现无细胞的黏蛋白群。平均随访43.0个月。15例平均生存30.3个月，R0组平均无瘤生存30.3个月，全组R0的患者其3年总生存率和无瘤生存率均是45%。PC和肝转移分别是22%和9%，生活质量较高。此研究结果认为局限AGC新辅助化疗联合EPIC是安全的和可耐受的，没有增加手术的发病率和死亡率，减少了PC和肝转移的发生率。Newman等[26]纳入32例可评估的患者中， 29例进行手术，25例行R0切除，50%以上患者降低了原发肿瘤分期。32例平均总体生存期为36.5个月，25例R0切除的患者平均生存期是48个月。研究数据显示全身诱导化疗、R0切除率高的手术治疗结合EPIC的毒性反应低，并且可提高患者的生存率。Jeung等报道[27]49例PC患者，立即进行EPIC。总共239个循环，平均5次(1～12次)，平均随访37个月(12～65个月)，无疾病进展生存期(progression-free survival ，PFS)7个月，平均总生存期12个月。单变量分析肿瘤特征状况和PFS之间有着明显的相关性。其肿瘤特征状况及大小与总生存期之间有着边缘相关性，故认为AGC中最大限度的DS和姑息性胃切除术后选择EPIC是影响预后的主要决定因素。

　　不论术中还是术后IPT，均强调了灌注时间的选择、灌注液量及温度的控制、灌注持续时间及灌注次数，经单变量分析认为是其影响预后的独立因素，若从多元分析主要的决定因素，尚需大样本的前瞻性研究。

　　4　腹腔灌注化疗疗效影响因素

　　从IPT失败原因中分析，影响腹腔灌注化疗的因素有：1)灌注次数。灌注次数是一个有益的预后因素。Cheong等[4]研究显示患者接受超过平均4.3次的EPIC，平均生存期是20.3个月,而小于4.3次的患者生存期是8.3个月(P<0.001)。2)残留肿瘤大小。IPT穿透腹膜癌结节仅为2～5 mm[28]。故Franco等[17]多元分析认为CCR-2/3是独立的术后并发症的预后因子。3)腹膜硬化和灌注导管失灵。导管的长期使用会被纤维蛋白包裹或阻塞，长期腹腔化疗导致化学性腹膜炎引起的腹膜硬化或腹腔脏器的粘连，这些因素结合到一起，将导致不均匀的、无效的给药。4)化疗药物的错误选择导致腹腔化疗疗效的不理想。

　　5　展望

　　IPT是针对来自PC的主要治疗手段，在AGC的治疗中收到了显著的疗效，其应用具有广阔的发展前景。需要研究的问题也较多，首先IPT种类繁多，名称复杂，如持续腹腔灌洗或间断腹腔灌洗，腹腔低渗溶液热灌注或腹腔等渗(生理盐水)溶液热灌注，腹腔高温灌注化疗、术中腹腔内温热化疗、术中腹腔热灌注化疗、手术中腹腔灌注化疗，术后早期腹腔内化疗等，极易混淆;其次，如何选择化疗方案、灌注次数、灌注液量和温度控制等规范操作与流程均无定论，还需要前瞻随机大样本研究进一步明确;第三：能否术前IPT，术前IPT对原发肿瘤与转移肿瘤的影响，以及对腹腔内各脏器的影响仍不明确;第四：如何更加优势联合IPT与新辅助化疗，进而发挥辅助化疗在AGC治疗方面的强劲优势;其五：IPT已经成为AGC多模式治疗的重要组成部分，如何让IPT更加利于临床推广应用，使AGC治疗变得简单。这些问题均是今后需要进一步潜心研究的课题。

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