胃肠道肿瘤术中植入氟尿嘧啶缓释剂的临床研究

　　作者：利仕文，邓中南，蒙勤，叶开华 作者单位：(广西钦州市第二人民医院，广西?钦州?535000 E-mail:lsw0504@126.com)

　　【摘要】 目的 探讨氟尿嘧啶缓释剂于胃肠道肿瘤术中应用的临床效果。方法 180例胃肠道肿瘤根治(Ⅱ、Ⅲ期)手术患者随机分成治疗组(80例)和对照组(100例)，治疗组于术中手术创面血管旁等处植入氟尿嘧啶缓释剂。对照组于术中手术创面用蒸馏水冲洗。结果 治疗组与对照组在骨髓抑制、肝肾功能异常、免疫抑制、切口感染、粘连性肠梗阻、腹腔内出血、吻合口瘘、化学性腹膜炎比较差异无显著性(P>0.05)，两组1年生存率均为94.90%，差异无显著性。治疗组2年生存率(83.40%)明显高于对照组(66.00%)，治疗组3年生存率(77.70%)明显高于对照组(54.00%)，2、3年生存率比较差异有显著性(P<0.05)。结论 胃肠道肿瘤术中植入氟尿嘧啶缓释剂可以明显提高患者生存率，是一种有效且毒副反应轻的腹腔化疗方法。

　　【关键词】 胃肠肿瘤;氟尿嘧啶;外科手术

　　A clinical trial of sprinkling fluorouracil sustained release on incisionsduring gastrointestinal carcinoma operation

　　Li Shi-wen, Deng Zhong-nan, Meng Qin, Ye Kai-hua

　　(The Second People's Hospial of Qinzhou City, Qinzhou, Guangxi 535000, China

　　E-mail: lsw0504@126.com)

　　Abstract: Objective To study the clinical effectiveness of applying fluorouracil sustained release in gastrointestinal neoplasms operations. Methods 180 patients undergone radical operations (Stages Ⅱ, Ⅲ) for gastrointestinal carcinoma were randomly divided into two groups: the treated group (n=80) and the control group (n=100). Patients in the treated group received fluorouracil sustained release sprinkled on the incisions and on the adjacent blood vessels of the wounds, et al. The wounds of the control group were cleaned with distilled water. Results In comparison of the incidences of myelosuppression, of the renal and hepatic functional abnormities, of the immunosuppresion, of infecuion of the incisional wounds, of adhesive intestinal obstruction, of abdominal hemorrhage, of anastomotic leakage and of chemical peritonitis, there were no statistical differences between the treated group and the control group (P>0.05). Both of the two groups yielded the 1-year survival rate of 94.90%, there was no statistical difference. The treated group yielded a higer 2-year survival rate of 83.40%, compared to the control group of 66.00%. The treated group yielded a higer 3-year survival rate of 77.70%, compared to the control group of 54.00%. In comparison of 2- and 3-year survival rates there was statistical difference between the two groups (P<0.05). Conclusion Applying fluorouracil sustained release in radical operation for gastrointestinal carcinoma can improve the survival rate, which is a kind of effective intraperitoneal chemotherapy with slightly toxic reaction and side effect.

　　Key words: gastrointestinal neoplasms; fluorouracil; surgical procedures, operative

　　外科手术是胃肠道肿瘤主要的治疗方法，术后辅以全身静脉化疗是减少术后复发、提高生存率的重要因素。一般静脉化疗于术后2周左右进行，而术中植入氟尿嘧啶缓释剂可以及时有效地对手术无法切除的亚临床残留灶进行杀死，有望成为手术切除病灶后全身静脉化疗的一个有效补充治疗方法。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 收集2004年1月～2009年12月期间我院胃肠道肿瘤病例，排除早期或远处转移病例，按平衡随机原则分为治疗组和对照组，病例资料见表1。

　　1.2 方法 两组病例均做根治性切除。对照组于切除完成后用蒸馏水冲洗腹腔，治疗组于切除完成后冲洗干净创面后洒入氟尿嘧啶缓释剂。胃癌根治术后喷洒部位：病灶切除区域、残胃周围可能有转移的腹膜处、腹主动脉旁、肝十二指肠韧带旁淋巴结处、胰包膜处、盆腔内腹主动脉旁。大肠癌根治术后喷洒植入部位：肠系膜下动脉根部、右侧卵巢剥离面、腹膜后、双髂内动脉旁淋巴结处、腹腔内、盆腔内、乙状结肠系膜部、大网膜、肝脏表面、脾曲、切口周围腹腔脂肪层、切口周围腹膜间隙、肠系膜等处，尽可能避开吻合口及肠管表面。2周后均常规应用全身静脉化疗。表1 两组临床资料比较 (n)

　　1.3 统计学方法 应用SPSS 11.0软件，计数资料采用χ2检验进行统计学处理，计量资料采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 毒副反应 术前及术后1周查血常规、肝肾功能、免疫球蛋白以了解应用该药后的毒副反应，两组病例在骨髓抑制、肝肾功能异常、免疫抑制等毒副反应指标方面差异无显著性(P>0.05)，见表2。表2 两组毒副作用比较 (±s)

　　2.2 两组并发症比较 两组观察结果显示，发生切口感染、腹腔内出血、吻合口瘘/残端瘘、粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎等并发症情况，见表3。在切口感染、腹腔内出血、吻合口瘘/残端瘘、粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎并发症方面两组差异无显著性(P>0.05)。表3 腹腔化疗安全性比较 (n)

　　2.3 两组1、2、3年生存率比较 随访观察患者术后生存情况，术后随访最长3年，最短3个月，治疗组死亡16例，对照组死亡33例。各失访10例。采用寿命法计算生存率。生存率=[1-期内死亡数/(期内观察-1/2失访人数)]×期初生存率。使用SPSS 11.0软件进行方差分析。结果两组病例1年生存率差异无显著性(P>0.05)。治疗组2、3年生存率显著高于对照组(P<0.05)，见表4。说明治疗组与对照组比较能够明显提高患者生存率。表4 两组生存率比较 (n)

　　3 讨论

　　日本14 000例进展期胃癌根性手术后复发率为50%～70%，其主要原因是术后人体内微小转移灶(亚临床病灶)的存在[1]。大肠癌术后复发和转移率达4%～70%[2～4]，而术后复发是影响生存率的主要原因。胃肠道肿瘤在原发病灶切除后24h内，残留于腹腔内的癌细胞会发生动力学改变[4]，肿瘤负荷降低，增殖比率升高。大量G0期细胞进入增殖期，并呈现出加速增殖的态势，1周后即可增长为肉眼可见病灶。因此，原发灶切除7天内，残留癌细胞对腹腔内化疗最敏感。是施行化疗的最理想时间，术中及时给予化疗药物，在术后早期能发挥最佳疗效。而化疗时间的延迟，则会因肿瘤负荷的倍增而对药物敏感性下降，而可能失去杀灭脱落或残余肿瘤细胞的最佳时机[5,6]。

　　氟尿嘧啶缓释剂是一种无菌固体制剂，由药物与具有缓释作用的医用辅料制成。具有缓释和靶点的双重特性。其特点有长效作用，其释放期限达数日或数月至数年之久，可以减少连续用药的麻烦。缓控释作用，由于辅料的阻滞作用，药物释放呈零级或一级释放;能在靶点病灶的区域药物浓度达到最大，而总给药量限制到最小，因为用药不通过胃肠道吸收，可避免肝脏的首过效应，减少药物损失，更有效利用药物[7]。临床研究发现植入氟尿嘧啶缓释剂后，不仅局部区域能保持长时间的高药物浓度，外周血中也能保持较长时间，从而达到防止和治疗远处转移的目的[8]。手术切除后补充植入或撒入，因其较长时间且稳定的缓释，更有利于抑制肿瘤复发。实现靶点给药的目的，更符合现代肿瘤学的化疗观念[9]。本研究2、3年生存率治疗组显著高于对照组(P<0.05)。说明可切除的胃肠道肿瘤术中植入氟尿嘧啶缓释剂化疗可以通过预防及治疗肿瘤复发及远处转移，最终达到提高胃肠道肿瘤的治愈率及延长生存时间的结果。

　　目前大多数学者认为氟尿嘧啶缓释剂是安全的，腹腔内氟尿嘧啶90%通过门静脉系统进入肝脏进行代谢，很少直接进入全身血液循环。因而其骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等毒副作用大大降低。另一方面，有效的术中化疗以较高的浓度迅速作用于癌周的微转移灶，减少肿瘤负荷，从而缓解由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制，有利于患者免疫功能的改善[10]。同时，腹腔中的化疗药杀灭腹腔内炎性细胞和血小板，减少生长因子的释放，阻断其对肿瘤细胞的增殖作用，且不干扰吻合口及腹壁切口愈合，不会引起胃肠道的相关并发症的发生。本研究在骨髓抑制、肝肾功能损害、免疫抑制、切口感染、腹腔内出血、吻合口瘘/残端瘘、粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎。治疗组与对照组差异无显著性，说明患者具有良好的耐受性，无明显的全身不良反应和毒副作用，不增加术后并发症，而且不影响患者全身静脉化疗的正常进行。

　　综上所述，氟尿嘧啶缓释剂在胃肠道肿瘤术中应用及时，药物不经过血液，首先释放于人体特定部位的组织液中，可维持局部较高药物浓度和较长作用时间，基本没有全身不良反应，是能够明显提高患者生存率的行之有效的治疗方法。有望成为手术切除病灶后全身静脉化疗的一个有效补充，值得临床推广。

　　【参考文献】

　　[1] 朱正刚.胃癌术后复发的外科综合治疗[J].中华胃肠外科杂志，2003，6(6)：357-359.

　　[2] 蔡善荣，郑树.1325例大肠癌术后转移和复发的多因素分析[J].中华普通外科杂志，2003，18(10)：52-53.

　　[3] 邵永孚.大肠癌切除吻合术局部复发因素[J].中国实用外科杂志，1995，15(7)：402-403.

　　[4] 梁君林，万德森，潘志忠，等.结直肠根治术后复发转移的多因素分析[J].癌症，2004，23(5)：564-567.

　　[5] 温济明，刘宏法.胃癌术后腹腔内化疗的临床分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2003，24(9)：988-989.

　　[6] 朱正刚.充分重视胃癌腹膜转移的预防、诊断和治疗[J].外科理论与实践，2003，8(1)：16-17.

　　[7] 章莹，侯春林，陈爱民.壳多糖阿霉素缓释药粒的体内释放研究[J].解放军医学杂志，1998，23(1)：16.

　　[8] 刘华顶，王世亮，武四化，等.术中植入缓释氟尿嘧啶治疗大肠癌临床研究[J].腹部外科，2005，18(3)：175-176.

　　[9] Frazier JL, Wang PP, Case D, et al. Local delivery of minocycline and systemic BCNU have synergistic activity in the treatment of intracranial glioma [J]. J Neurooncol,2003,64(3):203-209.

　　[10] 华鲁纯，杜卫东，倪泉兴，等.5-氟尿嘧啶缓释剂瘤内植入对胰腺癌患者肿瘤标记物和细胞免疫的影响[J].复旦大学学报：医学版，2004，31(3)：209-302.