对低分化前列腺癌血清PSA变化可能机制的探讨

作者：南勋义，王明珠，贺大林，邢俊平，范晋海，杜岳锋，李 祥    作者单位：710061 陕西，西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科 　　【摘要】  目的 探讨低分化前列腺癌患者血清PSA水平升高或降低变化的可能机制，以期提高对此种变化的准确认识和提供临床正确诊治此类疾病的参考。方法 剖析本组20例低分化前列腺癌和2例未分化腺癌血清PSA水平的变化，并结合国内外相关文献报道对PSA变化可能的原因发生机制进行探讨。结果 20例低分化腺癌中有4例PSA略高于正常仅占20%(5.7～27.21 ng/ml，平均16.79 ng/ml)余16例很高，占80%之多的PSA(>100～5 000 ng/ml，平均888.16 ng/ml)其平均值超过正常200倍以上。2例未分化腺癌，1例PSA微高4.8 ng/ml，另1例>100 ng/ml平均52.4 ng/ml，仍高于正常值12倍之多。结论 文献报道低分化前列腺癌组织本身分泌PSA能力下降和前列腺癌时细胞血屏障破坏，被认为是血清PSA在低分化前列腺癌病例中降低或升高的主要原因和机制。但本组资料显示除此之外低分化前列腺癌血清PSA升高或偏低(与高、中分化腺癌相比)受诸多因素如癌进展的不同阶段、癌的异质性和患者个体差异等多因素影响。总之单一的前列腺癌血屏障破坏或前列腺癌组织分泌PSA能力低下，均不能解释低分化腺癌患者血清PSA变化的极大差异。我们认为最关键的因素为不同患者其癌生存所处的微环境不同以及癌组织结构的不一致性，异质性使得低分化前列腺癌产生，出现血清PSA过高和略高甚至低于正常的变化，这些可能是造成低分化前列腺癌血清PSA差异的基本机制。

　　【关键词】  前列腺低分化腺癌;血清PSA;血清PSA与癌分化不同的关系

　　Study on mechanism of serum PSA changes in low-differentiated prostate cancer

　　NAN Xun-yi，WANG Ming-zhu，HE Da-lin，et al.The First Affiliated Hospital of College of Medicine，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China

　　[Abstract] Objective To investigate the possible mechanism of serum PSA changes in low-differentiated prostate cancer(PCa)，and on this basis，these changes would be much better understood and the correct diagnosis and treatment of such kind of PCa would be achieved.Methods Serum PSA level in 20 patients diagnosed as low-differentiated PCa and 2 patients with undifferentiated PCa were analyzed.The possible mechanism of serum PSA changes was discussed by referring to civil and overseas literatures.Results 4 cases among the 20 patients with low-differentiated PCa(20%) showed relatively higher level of PSA(5.7～27.21 ng/ml，average 16.79 ng/ml)，while the PSA level of the rest 16 cases(80%) was much higher(100～5 000 ng/ml，average 888.16 ng/ml)，which was 200 times higher than normal level of PSA.One of the 2 patients with undifferentiated PCa showed a relatively higher PSA value as 4.8 ng/ml，while the other indicated a much higher value as>100 ng/ml.Average PSA level in the two patients was 52.4 ng/ml，which was still 12 times higher than normal value.Conclusion The decreasing capability of PSA secretion of low-differentiated PCa tissue and destroyed PCa blood-tumor barrier usually are thought as the main reasons and mechanisms of PSA level changes in low-differentiated PCa.However，in our study，compared with high or moderate-differentiated PCa，PSA level in those patients with low-differentiated PCa seemed remarkably to be related with multiple factors such as different stages of cancer progression，cancer heterogeneity and patient’s individual differences.And neither destroyed PCa blood-tumor barrier nor decreasing capability of PSA secretion of low-differentiated PCa could explain the great changes in the serum PSA level among those patients with low-differentiated PCa.We thought that the differences in the microenvironment of PCa in different patient and the inconsistency of PCa tissue construction were the key points，and it was the heterogeneity that made the changes of the serum PSA in low-differentiated PCa，which might be the principal mechanismof serum PSA differences in low-differentiated PCa.

　　[Key words] low-differentiated prostate cancer;serum PSA;relation between serum PSA and differentiation grade

　　报告本院从2002年8月至2009年3月诊治500余例前列腺癌中病理证实低分化腺癌20例，未分化腺癌2例的PSA变化，20例病例中其血清总PSA值差别极大，可由略高于正常至大于正常数百倍，对这种PSA临床变化现结合文献报道讨论如下，以期探讨发生此种变化的可能机制和提高对前列腺癌病理分化程度与血清PSA值相关性的准确认识。

　　1 临床资料

　　本组20例低分化腺癌患者年龄60～79岁，平均66.1岁，病程3个月～3年，平均13.4月，临床分期Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期17例，PSA 5.71～5 000 ng/ml，平均713.829 ng/ml。本组未分化腺癌2例，年龄分别为60岁和70岁，病程分别为5个月和6个月，分期Ⅳ期和Ⅱ期各1例，其PSA分别为>100 ng/ml和4.8 ng/ml。在20例低分化腺癌中，4例PSA略高于正常(5.7～27.21 ng/ml，平均6.79 ng/ml)占20%，另有1例3年前查血清PSA为8.1 ng/ml，骨扫描L4～5核素浓度较高，经直肠超声引导下6针法穿刺活检，病理报告为前列腺中分化腺癌，行去势术+康士得及中药鸦胆子油乳VD综合内分泌治疗术后2.5年内自觉良好，PSA一度降至1.26 ng/ml，但近6个月每2个月查PSA一次，呈逐渐上升变化3.36 ng/ml、5.1 ng/ml和13.24 ng/ml，随后住院全面复查时PSA升至49.5 ng/ml，因肛查、超声等发现前列腺增大有结节而再次穿刺活检，病理报告为低分化腺癌，骨扫描胸骨、肋骨、髂骨等多处骨转移，自从第一次治疗至3年7个月PSA快速升至520 ng/ml。本组20例低分化和2例未分化患者病理诊断和分级以及血清PSA见表1，2。

　　2 讨论

　　对本组20例低分化前列腺癌和2例未分化前列腺癌的PSA值变化的剖析：由表1和表2中可看出20例低分化腺癌中总PSA最低1例5.7 ng/ml，最高5 000 ng/ml，前者有肝、肺转移和腹膜后淋巴转移无骨转移，而后者仅有3处骨转移。20例低分化腺癌中有4例PSA相对较低分别为5.7 ng/ml、12.1 ng/ml、22.17 ng/ml和27.21 ng/ml，此4例中1例Ⅳ期、1例Ⅲ期、2例Ⅱ期，余16例PSA平均>888.16 ng/ml，占低分化腺癌80%且分期均为Ⅳ期。2例未分化腺癌更为特殊，1例70岁患者血清总PSA仅4.8 ng/ml，无转移分期属Ⅱ期，另1例60岁PSA>100 ng/ml，伴全身多发骨转移，属Ⅳ期(晚期癌)。前者失访，后者去势综合治疗6个月后死亡。

　　从本组以上PSA血清总数值和文献报道比较有更为突出的特征为20例低分化腺癌中80%PSA>100 ng，其中2例>400 ng/ml，2例>900 ng/ml和另2例分别为4 771和5 000 ng/ml。另外，本组分化较差的22例中却有1例低分化癌PSA仅5.7 ng/ml和1例未分化腺癌PSA仅4.8 ng/ml的病例。此外更具独特的1例初为中分化腺癌伴可疑骨转移PSA 8.1 ng/ml行去势术等综合内分泌治疗2年半内情况良好，PSA一度降至1.26 ng/ml，但至3年后PSA呈快速渐进性上升，至再次穿刺病理诊断为低分化腺癌时PSA已达520 ng/ml，高出正常值(4 ng/ml)130倍。此例提示前列腺癌由中分化发展为低分化时PSA升高，另外也暗示由雄激素依赖型进展为非依赖型时PSA亦会升高。概括本组资料可见在分化较差的前列腺腺癌中其血清PSA可低到4.8 ng/ml，但绝大多数(77.5%)呈明显增高状态(>100～5 000 ng/ml)。

　　既往文献中对前列腺癌分化程度与血清PSA值相关性的报道：(1)在组织分化程度对[1]血清PSA水平的影响该段落中提到1992年Fossa和Sandhu等先后发现不同细胞类型及不同分化程度的前列腺癌血清PSA水平不同。约18%属非雄激素依赖性进展性前列腺癌，其PSA值属正常范围，他们还发现组织分化程度差，进展快的前列腺癌PSA浓度往往较低。表1 20例前列腺癌低分化PSA值及伴骨或其他器官转移情况表2 2例未分化腺癌PSA及有否转移情况

　　1995年Desterling等[1]发现群体研究时PSA血清浓度与病理分期之间有相关性，差异有统计学意义，但对每一例患者时则意义不大其假阳性率高达70%。1990年Alan等通过研究肯定了上述看法，并提出随着肿瘤的发展，肿瘤组织的分级也可以增高，级别增高的肿瘤细胞分泌PSA能力下降。李迈源等[2]报告本组16例低分化腺癌PSA平均为(35.45±10.12)ng/ml，比该组37例高分化腺癌PSA(19.28±6.17)ng/ml明显高。夏同礼等[3]报告本组24例前列腺癌中G3癌血清中PSA[(41±9)μg/L]明显高于G1和G2癌[(19±11)μg/L和(22±11)μg/L]。笔者引用Galle对55例前列腺免疫组化研究表明癌细胞分泌PSA能力要低于 BPH的上皮细胞，而且分化越低分泌PSA能力越差。作者对他报告的G3癌明显高于G1和G2癌的解释为究其原因并非是由于癌细胞产生PSA增多，而是癌组织破坏了上皮血屏障，从而使前列腺中PSA大量进入血所致。作者进而提到肿瘤穿透前列腺被膜并侵犯到前列腺外组织后，上皮血管屏障消失，PSA可直接进入脉管致血清PSA明显升高。许克新等[4]报告对112例病理确诊的PCa研究指出将Gleason评分8～10定为低分化时，结论为血清PSA水平与Gleason评分正相关，与前列腺体积和临床分期亦正呈相关(P<0.01)。换句话说许克新等的研究提示低分化前列腺癌PSA水平明显高于高分化和中分化癌。

　　Gennady等[5]报道复合前列腺特异性抗原(CPSA)>6 ng/ml时比CPSA 2.4 ng/ml在低分化前列腺癌中明显高，两者间有显著差异(P<0.003)当f/T PSA<0.15时比>0.15在低分化前列腺腺癌中高，且两者间也有显著差异(P<0.005)。杨友等[6]报道58例前列腺癌Gleason分级和PSA关系时结论为血清PSA值与前列腺癌的病理分级呈正相关。其高分化组PSA平均值(70.54±20.76)ng/ml，中分化(80.97±13.38)ng/ml、低分化组为(139.08±16.85)ng/ml，三者互相比较差异有统计学意义(P=0.019)。而此三组之间骨转移分别为50%、63%和44%，差异无统计学意义(P=0.472)。

　　低分化前列腺癌其血清PSA在一部分患者略高于正常值(<4 ng/ml)甚至偏低，而另一些患者极高。发生机制的探讨与商榷：从以上国内外文献报道可以看出多数资料显示血清tPSA值随着前列腺癌分化程度低差(即分级高)时而增高，换句话说多数学者研究证明低分化前列腺癌时其血清PSA呈明显升高改变，提示随着癌分化降低其血清PSA呈急剧升高变化。本组低分化癌16例、未分化癌1例与上述作者报道相符。但也有不少学者研究提出前列腺癌随着其分化程度降低(高分化-中分化-低分化)癌细胞分泌产生PSA能力随之更低[1，3，7，8]。曾浩等[7]提出前列腺癌组织中PSA表达与Gleason分级呈正相反趋势，分化差的癌组织中PSA甚至不表达，但我们临床观察当前列腺癌伴有骨转移尤其在多发骨转移时其血清PSA明显比无骨转移者高。这提示前列腺癌细胞具有很强的分泌产生PSA的能力，而不是癌细胞分泌产生PSA能力降低。随着恶性程度的增高细胞对周围正常腺上皮细胞破坏的程度与范围增加使腺上皮的分泌功能受到抑制，组织PSA的表达随之下降。但付红霞等[9]报道中亦有高分化、中分化和低分化癌患者血清PSA的平均分别为39.9 ng/ml、61.3 ng/ml、85.4 ng/ml的数据，三者比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。随着前列腺癌Gleason评分的升高，癌组织中PSA表达呈下降趋势[9]。这些研究与观点能够解释本组20例低分化癌中有4例PSA和2例未分化癌中1例PSA较低但略高于正常的现象。但仅就本组16例低分化腺癌分析，16例均为Ⅳ期其中7例PSA>100～163.5 ng/ml，7例200～973.3 ng/ml，而另2例高达4 771 ng/ml和5 000 ng/ml。同为晚期癌均存在上皮血管屏障破坏和癌灶对前列腺组织毛细血管壁、淋巴管壁破坏可能，何以PSA差别有2～500倍之多。显然单用分化程度低时细胞分泌产生PSA能力更低和上皮血屏障破坏的研究结论不能全面解释此种现象发生的机制，值得深入探讨。我们认为低分化前列腺癌其血清PSA水平变化的明显差异与诸多因素有关，如癌处于局部或转移状态，转移属单脏器还是多脏器以及转移灶是单个还是多发转移灶等相关。本组有多发骨转移低分化腺癌者其PSA绝大多数高于正常数百倍。前列腺癌在不同个体内生存和所处的具体微环境的不同决定了它发生、进展、扩散、转移的生物学行为差异。另外具体患者体内癌生存的微小环境改变与差异也必然在一定时间内引起癌结构的异质性等。总之微环境的变化与差异和癌组织结构的不一致性、异质性，是前列腺低分化腺癌血清PSA值变化差异的基本机制。

　　付红霞等[9]对409例BPH开放手术治疗发现8例，在311例BPH行TuRP治疗中发现24例，其32例偶发性PCa，其中低分化癌3例(9.3%)、中分化18例(56.25%)、高分化11例(34.4%)。偶发癌一般其术前PSA均在正常范围内但分化程度却有高、中、低分化之差别。另外本组1例第一次诊断为中分化腺癌当时PSA仅8.1 ng/ml，经内分泌等综合治疗效果良好持续2.5年之久，PSA一度降至1.26 ng/ml，但此后快速渐进上升(3.36 ng/ml、5.1 ng/ml、13.24～49.5 ng/ml)，考虑其为生化复发PCa，二次穿刺活检为低分化腺癌，此时复查PSA已达520 ng/ml，此例提示随着癌的恶性程度发展由中分化癌至低分化腺癌时可有血清PSA相应快速上升。

　　此外要明确指出的是，上述研究中有学者研究前列腺癌组织中PSA表达水平，多数学者研究前列腺低分化腺癌其血清中PSA的变化，这两者是不同的资料。综合以上研究资料，目前对一些低分化腺癌其血清PSA水平偏低，而多数病例却极高发的机制仍尚欠清楚，值得积累更多临床与研究资料进一步深入探讨。

【参考文献】　　1 顾方六.现代前列腺病学.北京：人民军医出版社，2002，352.

　　2 李迈源，杨明，张海滨，等.前列腺跨膜上皮抗原在前列腺癌组织中的表达及与PSA的关系.中华泌尿外科杂志，2008，29(12)：839-842.

　　3 夏同礼，邓方明，冯陶.前列腺特异性抗原增高的病理基础.中华医学杂志，1994，74(5)：306-308.

　　4 许克新，王晓峰，佟雪松.血清PSA与Gleason分级及临床分期的相关性研究.中国男科学，2007，21(5)：31-34.

　　5 Gennady B，Hugh AG，Ronald PK，et al.PSA-related makers in the detection of prostate cancer and high-grade disease in the contemporary era with extended biopsy.Urologic Oncology，2008，26:166-170.

　　6 杨友，韩丹，赵川，等.血清PSA与前列腺癌病理分级的相关性.现代泌尿外科杂志，2006，11(4)：200-202.

　　7 曾浩，魏强，石明，等.前列腺特异性抗原表达与前列腺癌组织学分级的相关性.实用癌症杂志，2004，19(1)：33-35.

　　8 Gallee MP，Visserde Jong E，Vander korput JA，et al.Variation of prostate-specific antigen expression in dofferent tumor growth patterns present in prostatectomy specimens.Urol Res，1990，18(3):181-187.

　　9 付红霞，魏志颈，张毅.前列腺偶发癌的病理诊断及鉴别.肿瘤防治研究，2002，29(5)：415-416.