放疗后中耳胆固醇肉芽肿的治疗

　　作者：杨海弟,许耀东,张志钢,陈穗俊,郑　　作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉科

　　【摘要】 【目的】 研究放疗后中耳胆固醇肉芽肿行乳突根治及鼓室成型术手术的效果【方法】 对在我科确诊为鼻咽癌放疗后中耳胆固醇肉芽肿的9例患者9耳进行手术治疗研究,放疗与手术间隔时间为6 ~ 14年(平均9年),术前接受的放射剂量为68~75 Gy?所有患耳采取的手术治疗方法包括开放乳突根治或完壁乳突根治术,同时行鼓室成型,其中3例行开放乳突根治+鼓室成型;6例行完壁乳突根治+鼓室成型?【结果】 所有患者术后均随访2年以上,7耳鼓膜完整(占77.8%),2耳在术后3个月出现鼓膜再穿孔,但耳流脓?耳闷塞感明显较术前减少?平均纯音听阈PTA和A-B Gap分别由术前的90.5 dB和45.8 dB 改善至术后6个月的62.3dB和25.5 dB?【结论】 大多数鼻咽癌放疗后中耳胆固醇肉芽肿患者可采取手术改善症状,放疗引起的慢性中耳炎不是鼓室成型的禁忌证?

　　【关键词】 放射治疗;中耳胆固醇肉芽肿;手术

　　Abstract: 【Objective】 To evaluate the surgical outcome of mastoidectomy plus tympanoplasty for cholesterin granuloma of the middle ear in post-irradiated patients. 【Methods】 Nine ears diagnosed cholesterin granuloma in the middle ear in post-irradiated NPC patients were included in this study. The time from radiotherapy termination to surgery ranged from 6 to 14 years (median 9 years). All the patients with NPC received radiotherapy of 68 to 75 Gy before surgery. All patients underwent radical tympanoplasty plus mastoidectomy with canal wall down or up. Three ears underwent canal wall down mastoidectomy plus tympanoplasty and six ears underwent canal wall up mastoidectomy plus tympanoplasty. 【Results】 All the patients were followed up for 2 years at least. There were 7 ears (77.8%) had intact tympanic membrane and 2 ears developed reperforation of eardrum 3 months after surgery, but otorrhea decreased significantly. All these patients reported improved quality of daily life after the surgery. The pure tone average (PTA) of pre-operation was 90.5 dB and air-bone gap (A-B gap) was 45.8 dB respectively versus 62.3 dB and 25.5 dB postoperation 6 months. 【Conclusion】 Most of post-irradiated NPC patients with cholesterin granuloma of the middle ear benefit from the surgery. Chronic otitis media caused by radiotherapy is not a contraindication to tympanoplasty.

　　Key words: radiotherapy; cholesterin granuloma of middle ear; surgery

　　以往多数临床医生对翼状胬肉的术前评估往往关注的多是泪液功能[1-2]?侵犯角膜的长度[3]等,并认为这些泪液功能等对翼状胬肉切除术后出现的眼部不适症状及复发有一定联系?但近来研究发现翼状胬肉患者的眼表功能存在一定程度的损害,这在Chan等[4]的研究中得到证实?这些研究给我们提供了信息,术前眼表环境的改变可能对术后预后有一定影响?因此,我们有必要对翼状胬肉患者术前的眼表损害情况进行评估?印记细胞学作为组织学检查,能通过对粘取下的眼表组织做组化研究,直接反映眼表组织的健康状态或损伤程度?然而,印记细胞学检查因检验?染色过程繁琐且对患者的眼表结膜有一定的损害,在翼状胬肉患者术前评估应用中受到一定的限制?于是,我们将翼状胬肉的临床评估指标及翼状胬肉患者的结膜印记细胞学检查进行相关性分析,以求得到对翼状胬肉患者进行眼表损害评估的简单指标?

　　1 材料和方法

　　1.1 一般资料

　　2010年5月至7月在我院普通门诊就诊的原发性翼状胬肉患者55例(71眼)?其中男性26例(32眼),女性29例(39眼),年龄40 ~ 75岁,平均57(S = 7)岁?入选对象均选择以鼻侧发病的单侧翼状胬肉患者,均排除复发性翼状胬肉,眼表化学伤?眼外伤?瘢痕性结膜炎等引起的假性胬肉,并排除了有全身风湿性相关疾病的患者?记录患者的症状如异物感等?胬肉生长时间(d)?翼状胬肉的透明性(T),裂隙灯下角膜规尺测量翼状胬肉大小(s),结膜印记细胞取材?

　　1.2 各项指标测量

　　翼状胬肉的大小通过测量泪阜到翼状胬肉头部最远端的距离及测量胬肉上下边缘最宽处之间并与内外眦水平连线垂直的体部的最宽径,利用三角形面积公式来估算?生长时间以病人首次发现胬肉到其就诊的时间估算?翼状胬肉的透明性分三级(transparency grade)[3]:T1级,胬肉呈萎缩状,可透见巩膜上血管;T2级,巩膜上血管部分被遮盖而欠清晰;T3级,巩膜上血管完全看不清?结膜印记细胞学检查:备5 mm × 5 mm大小已消毒的乙酸纤维素膜,嘱患者向对侧看,将乙酸纤维素膜置于颞侧球结膜,轻压10 s后揭下,后用体积分数为95%的酒精固定,行过碘酸雪夫染色(PAS)?显微镜高倍镜(× 400)下任意10个区域行杯状细胞计数并取平均值;对结膜上皮细胞形态学观察并参考Nelson[5]分级:0级,上皮小而圆,细胞间结合紧密,胞浆嗜酸性,核大,核浆比1∶1 ~ 2(图1A);1级,上皮较大,多形,易分辨,细胞间距较0级大,核小,核浆比1∶3(图1B); 2级,上皮细胞大,多形,分辨差,细胞间距大?细胞浆多形性,细胞核可呈多核,核较1级小,无角质化(图1C);3级,上皮大而多形,孤立,胞浆偏蓝,核小?固缩并有较多无核细胞,可有角质化?所有检查均由同一医师进行操作?

　　1.3 统计学方法

　　应用SPSS 13.0统计学软件进行分析?分别对翼状胬肉大小?生长时间?翼状胬肉的透明性与结膜印记细胞学检查进行相关性分析; 其中翼状胬肉大小与结膜杯状细胞计数的关联性采用计算Pearson相关系数,其余测量指标间因包含有有序等级资料而计算Spearman秩相关系数?

　　2 结 果

　　2.1 翼状胬肉的临床评估指标

　　胬肉大小12.25 ~ 29.75 mm2,平均(20 ± 4)mm2;胬肉生长时间3 ~ 13年,平均(8 ± 3)年;胬肉透明性T1级4只眼,T2级37只眼,T3级30只眼?

　　2.2 结膜印记细胞学检查

　　杯状细胞密度计数24.57~55.80个/视野,平均(39.7 ± 8.4)个/视野;结膜上皮细胞形态0级14只眼,1级29只眼,2级28只眼,所有入选病例未发现有3级改变的病例?典型图片如图1所示?

　　2.3 对各项临床评估指标和结膜印记杯状细胞密度计数相关性分析

　　胬肉大小与杯状细胞密度计数进行Pearson相关系数计算,r = -0.006,P = 0.961;对胬肉透明性与杯状细胞密度计数进行Spearman秩相关系数计算,r = -0.706,P < 0.01,且95%置信区间为(-0.8068,-0.5659),胬肉生长时间与杯状细胞密度计数进行Spearman秩相关系数计算,r = -0.176,P=0.141(表1)?结果显示胬肉大小?生长时间与结膜杯状细胞密度计数相关性分析结果无统计学意义,胬肉透明性与杯状细胞密度计数相关性分析有显著意义,两者呈现负相关,即胬肉透明性越差的患者其结膜杯状细胞密度计数越少?

　　2.4 对各项临床评估指标和结膜上皮细胞形态分级的相关性分析

　　对胬肉大小?生长时间与结膜上皮细胞形态进行秩相关系数计算,r = 0.129,0.119;P > 0.05?对胬肉透明性与结膜上皮细胞形态进行秩相关系数计算,r = 0.782,P < 0.01(表1)?结果显示胬肉大小?生长时间与结膜上皮细胞形态相关性分析结果无统计学意义;胬肉透明性与结膜上皮细胞形态改变相关性分析有显著意义,两者呈现正相关,即胬肉透明性越差结膜上皮细胞形态鳞状上皮化生改变越明显?

　　3 讨 论

　　翼状胬肉是局部球结膜纤维血管组织呈三角形增生而侵犯角膜的一种眼表疾病,患病率达到2% ~ 5%?成熟的翼状胬肉在角结膜面上呈三角形隆起,改变眼表结构,并引起临床症状?临床上以手术切除为主要治疗手段?通常翼状胬肉手术切除之后的高复发率是临床医生面对的挑战,对病人而言,除高复发率的风险外,常常还面临手术之后一些临床症状无法去除的苦恼?一些临床研究表明翼状胬肉的侵犯角膜的长度与术后复发有相关性[6]?一些学者研究了翼状胬肉患者术前泪膜功能发现翼状胬肉患者泪膜功能存在不稳定的情况,并在术后得到一定程度的恢复[1,7-8]?而另一些学者的研究表明,翼状胬肉术后泪膜功能约三个月的仍处于不稳定状态[9]?但在这些学者的研究中,并未对翼状胬肉的大小及充血情况等进行评估?我们认为这可能是造成以上类似研究得出不同结论的原因?尽管如此,这些研究仍给我们提供了信息,术前眼表环境的改变可能对术后预后有一定影响?因此,术前对翼状胬肉患者的眼表改变进行评估是有必要的?

　　印记细胞学是指用乙酸纤维滤纸粘取眼表层细胞后进行组化研究的技术,它能直观的反映眼表病理组织结构的改变?结膜杯状细胞分泌泪液中主要的粘蛋白MUC5AC以保护眼表,它是反映眼表健康的重要指标,通过对印记取下的细胞进行PAS染色,我们可以对杯状细胞进行计数,从而观察眼表损害程度?眼表结膜的上皮细胞形态也是反映眼表健康的重要指标,在一些眼表疾病中,眼表上皮可表现为鳞状上皮化生[10]?通过行结膜印记细胞学检查检测杯状细胞密度及结膜上皮细胞形态改变可评估翼状胬肉患者术前眼表损害程度?可是,由于印记细胞学检查过程繁琐,且检查过后病人会有短时间的刺激不适,使得印记细胞学检查被临床医师及病人的接受度较低,临床应用受到限制?这些,促使我们去寻找既能反映眼表损害程度又简单易行的检查方法及指标?

　　临床医师通常通过对翼状胬肉的大小?发病生长时间及胬肉透明性来作为术前评估[10]?虽然,这些指标不能直接反映翼状胬肉患者的眼表损害程度?但它们都反映了翼状胬肉的生长状态,而Chan等[4]证实翼状胬肉患者眼表损害的存在,这提示我们翼状胬肉的生长状态可能与其眼表损害程度有关系?本研究通过对翼状胬肉患者同时进行临床指标评估和结膜印记细胞学检查,并对其进行统计学分析,探讨两者之间的关联性?

　　本研究发现,在翼状胬肉的大小?发病生长时间及胬肉透明性这几个指标中,胬肉的透明性与眼表损害存在有显著统计学意义的关联,呈现负相关性?胬肉的透明性主要受纤维变性?增生程度的影响,透明性越差的胬肉往往新生血管多[11],纤维组织增生较多?这些翼状胬肉往往比较厚,突出眼睛表面较多,影响泪膜涂布,减弱其维持眼表环境稳定的作用?当翼状胬肉生长增厚,直接改变了泪膜在眼表的涂布,破坏了泪膜生理结构,造成泪液蒸发过快,进而通过引发干眼病机制[12],产生眼表损害?另一方面,翼状胬肉增厚突出眼表,使得这部分结膜上皮受到泪膜保护的作用减少,使结膜上皮持续遭受外界刺激因素作用,进而产生杯状细胞减少,上皮细胞也发生形态变化?杯状细胞的减少将导致泪膜中粘蛋白含量减少,进一步使泪膜保护功能恶化,进而也加重眼表的损害?

　　翼状胬肉的病理学研究证实,翼状胬肉组织学改变为大量变性增殖纤维组织及新生血管[13-14]?并且在翼状胬肉的上皮和上皮下的纤维组织均检测到碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)?转化生长因子-β(TGF-β)?肿瘤坏死因子-α(TNF-α),血管内皮生长因子(VEGF)?胰岛素样生长因子等细胞因子[15],BFGF?TGF-β?TNF-α能特异的促进成纤维细胞的增生,及胶原蛋白的分泌[16]?而体外实验[17-18]发现TNF-α可有诱导小角化包膜蛋白富含脯氨酸蛋白1B (SPRR1B)的表达并加重水液缺乏型干眼,并提示TNF-α?白细胞介素1β(IL-1β)等炎症因子与鳞状上皮化生有确定的联系?类似的研究在食道上皮鳞状上皮化生也得到证实[19]?因此,可推测纤维增生明显的翼状胬肉的上皮细胞也可能受到使纤维增生的一些炎症因子的作用而出现鳞状上皮化生的改变,加重翼状胬肉患者的眼表损害?

　　本研究中,翼状胬肉大小与眼表损害并未呈现出相关性,我们观察研究对象中发现,入选病例中翼状胬肉大小小于15 mm2的有6眼,其中透明性T2级4眼,T3级2眼;上皮改变均为1级;杯状细胞密度计数(27 ~ 46.7,平均37.1个/视野),并且5例为女性,年龄51 ~ 60(平均55.6)岁,1例男性67岁?在这些胬肉大小较小病例中,均有眼表损害的表现,且大多数病例为平均年龄为55.6岁的绝经期后女性患者?而绝经期女性性激素水平改变,跟干眼存在一定的联系[20]?因此,我们认为,这部分病例的眼表损害程度除受翼状胬肉的生长影响外,可能跟干眼病有一定关联?

　　在翼状胬肉生长时间与眼表损害的关联性分析中,我们未得出有统计学意义的结果,说明翼状胬肉患者的眼表损害与其发病持续时间并无直接关联性?而这也提示,翼状胬肉患者的眼表环境可能是一个不稳定变化着的环境,这个变化跟翼状胬肉生长时间变化无关,而是与翼状胬肉生长的状态相关联?

　　综上所述,我们在对翼状胬肉患者进行术前评估时,可以通过观察翼状胬肉的透明性,评估患者的眼表损害情况,为翼状胬肉患者的术前用药及术后的治疗提供参考?

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