淋巴水肿的研究现状

　　作者：赵冲,黎万荣,王然,李天明　　作者单位：泸州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科,四川 泸州

　　【关键词】 淋巴水肿;病因;发病机制;研究现状

　　淋巴水肿是一种进展缓慢的淋巴系统疾病。目前国内外对淋巴水肿这类淋巴回流障碍性疾病的相关报道还不多见，对淋巴水肿的病因、发病机制及病理学方面的研究还缺少充分的认识，本文就目前国内外已有的相关文献及报道，对淋巴水肿的病因病理、发病机制及其相关性疾病及治疗等方面的研究现状综述如下。

　　1 病因及发病机制研究现状

　　目前对淋巴水肿的病因方面的研究主要包括先天性因素、遗传性因素、感染因素、手术及损伤因素等方面。尽管引起淋巴水肿的原因很多，但各种原因导致的慢性阻塞性淋巴水肿的形成和发展过程是基本相似的，既均属于淋巴引流不畅，并且病理形态学改变也极相似。兼顾淋巴水肿病因及临床类型可分为：原发性淋巴水肿和继发性淋巴水肿两大类。

　　1.1 先天性及遗传性因素

　　原发性淋巴水肿大多由先天性和/或遗传性因素造成，Allen等早在1930年就曾提出淋巴水肿都应归为“淋巴管先天发育不良”[1]。但随着现代淋巴学研究的进展和一些高科技的研究方法和仪器的应用，显然这一病因学说对淋巴水肿的解释，已远远不能够满足医学研究者和医务工作者对淋巴疾病的认知和理解以及淋巴循环障碍所致疾病的再认识。大多数的淋巴水肿是由于淋巴管扩张、瓣膜功能不全或缺如及淋巴结先天发育不良等所致，少为淋巴管异常增生扩大，这类病人临床上一般不多见。淋巴结与淋巴管是滤过淋巴液、生成淋巴细胞及输导淋巴液的重要场所，而先天性的淋巴管和淋巴结的发育缺陷，致使淋巴不能正常输导，发育缺陷的淋巴结也基本上丧失了这些功能，所以淋巴水肿的主要原因之一是原发性淋巴管或淋巴结发育缺陷引起的淋巴回流障碍直接造成淋巴液滤过受限和淋巴细胞生成减少，而间接导致透明质酸的输送和代谢功能紊乱使其在组织间隙大量淤滞，由于客观上透明质酸具有的“锁水作用”，使组织间隙水平平衡趋于紊乱，则更进一步加重了淋巴水肿的发展。

　　关于淋巴系统在胚胎时期的起源以及淋巴网络的直接生长机制目前尚不清楚，近年来，有学者从人胚胎肝脏中分离得到的CD34和血管内皮细胞生长因子受体3(vascular endothelial growthfactor recap tor 3，VEGFR3)，其双阳性的细胞可以同时表达CD133[2](祖细胞标志)，提示淋巴管内皮细胞前体细胞存在的可能性，因此在胚胎发育和创面愈合等过程中不能完全排除干细胞在淋巴管新生中的作用。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)家族中，VEGFA是血管新生最重要的调节因子，而另两个成员VEGFC和VEGFD通过作用于VEGFR3在淋巴管形成过程中起重要作用。在胚胎发育阶段，VEGFC主要表达在淋巴管周围的组织中[3]，提示VEGFC与淋巴管新生有关。随后的研究发现，VEGFC和VEGFD具有促进体外培养的淋巴管内皮细胞增殖和迁移的作用[4]。同时，体内研究也证实两者有诱导淋巴管生长的作用[5]。VEGFR3信号途径在胚胎淋巴系统发育和成人淋巴管再生方面具有重要作用。VEGFR3是胚胎干细胞向淋巴管内皮细胞分化所必需的，VEGFR3/小鼠胚胎可死于原始淋巴管丛形成障碍。在淋巴管形成后，VEGFR3主要表达在淋巴管内皮细胞[6]。先天性淋巴水肿患者的淋巴管发育不全与VEGFR 3杂合错义突变有关[7]。在一些遗传家族中发现了VEGFR3基因的突变，导致VEGFR3信号途径阻断而引起淋巴管新生障碍，而且在VE GFR3基因突变的小鼠模型中也出现了肢体水肿和腹水[8]。

　　Connell等[9]通过对NonneMilroy氏症患者和其他原发性淋巴水肿患者的VEGFR3基因编码区研究发现，典型的NonneMilroy氏症患者VEGFR3基因突变率为75%，并确定了14个新的VEGFR3基因，且其中两个是在22号外显子和17号外显子。Ghalamkarpour等[10]在研究VE GFR3基因突变与原发性先天性淋巴水肿的隐性遗传时发现，一个纯合状态的VEGFR3的等位基因发生突变后，可以在一定程度上影响其受体功能，从而造成淋巴管机能不全。因此，单纯的VEGFR 3基因改变可能与原发性先天性淋巴水肿的隐性遗传有关系。

　　Sox基因是一类在HMGbox区与人体Y染色体上的性别决定基因(Sry)产物具有60%以上的氨基酸序列相似性的编码基因。Sox基因的突变、缺失等都有可能导致发育异常或先天性疾病。Sox8、9、10与心血管发育有关，sox18则参与心血管的发育，该基因的自然突变引起心血管功能的障碍，并直接导致部分病例夭折，Sox18是血管发育过程中重要调节因子。Francois等[11]利用分子、细胞和基因测定法对小鼠体内的SOX18进行研究时发现，SOX18作为分子开关可以诱导淋巴内皮细胞的分化，SOX18在和Prox1共同表达并移行为淋巴形式之后，常被表达为主静脉的一个亚型。Prox1是淋巴管发生的关键基因[12]，而Prox1在胚胎和生后淋巴管内皮细胞特异性表达。在Prox1/小鼠胚胎，来自静脉的内皮细胞不能定向迁移和发育形成淋巴管，从而发生严重的水肿，生后不久死亡，在存活下来的Prox1+/成年鼠，毛细淋巴管网稀疏，毛细淋巴管扩张。SOX18可以通过结合邻近Prox1的启动因子将其激活，而过度的SOX18表达可以诱导血管内皮细胞向淋巴内皮细胞转化，从而引起淋巴细胞过度分化导致淋巴管发育畸形，造成淋巴管功能障碍。

　　另外，Gale等[13]在对小鼠的淋巴系统发育的研究中发现，促血管生成素2(Angiopoietin2，Ang2)缺陷的小鼠也表现为毛细淋巴管的发育不全以及集合淋巴管出现非正常的平滑肌并导致出现严重的淋巴水肿。但是，目前还没有对Ang2在人淋巴系统发育中的作用做直接和深入的研究。

　　1.2 感染性因素

　　感染是继发性淋巴水肿的常见因素，丝虫感染是地方性淋巴水肿最常见的病因，在热带和亚热带地区丝虫感染是引起淋巴水肿的一个主要原因，飞蚊传播是其主要的传播方式，据Shenoy等[14] 报道，在其调查的83个国家的1.2亿丝虫感染患者中，多达1千6百万名患者伴有不同程度的淋巴水肿。微丝蚴被蚊子摄入后在其体内长成具有感染性的幼虫，这些幼虫在受其感染的蚊子叮咬人体时侵入人体的淋巴系统，在其内生长成可以损害淋巴系统导致淋巴管扩张的成年蠕虫。这种损害一旦建立被认为不可逆转的。而且这类淋巴系统损伤可以轻易地诱发淋巴系统细菌感染，导致患肢反复出现皮下淋巴管-淋巴结炎急性发作。而反复发作的淋巴管-淋巴结炎则能进一步加重淋巴系统的损害，从而导致淋巴水肿的形成。

　　细菌感染主要是链球菌感染，大多是通过皮肤上的局部病灶，例如趾间的霉菌感染、损伤、湿疹或类似的造成皮肤完整性破坏的因素侵入淋巴系统的。Esterre等[19]对22例因丝虫感染而继发淋巴水肿的患者通过检测其抗链球菌溶血素O(ALSO)和抗链球菌脱氧核糖核酸酶(ASDB)系统地进行了寄生虫学和生化检验发现患者中ALSO和ASDB检测率高达75%。

　　1.3 手术及损伤性因素

　　肿瘤手术及术后放疗、化疗是继发性淋巴水肿的另一常见因素。而局部淋巴结清扫是有效预防术后肿瘤复发及转移的必要步骤，因肿瘤施行淋巴清扫术后引起的淋巴水肿有增多趋势。常见的有乳腺癌和盆腔肿瘤的淋巴清扫术导致淋巴管受损引起的淋巴水肿。乳腺癌术后上肢淋巴水肿和盆腔肿瘤术后下肢淋巴水肿主要由淋巴回流障碍引起，其可能的形成机制为：由于局部淋巴的清扫切断了肢体的淋巴回流通路，使肢体的淋巴不能充分引流，导致淋巴液中的蛋白浓度增高，滤过压增加，由于血浆蛋白减少，使液体渗透压降低，同时，毛细血管渗透压增加，所以可出现程度不等的肢体水肿，随后肢体组织出现纤维化及炎症的淋巴水肿[16]。对于手术本身，数位学者认为其是淋巴水肿的始发因素，术中操作很容易造成淋巴通路断裂，解剖结构破坏，这是淋巴水肿发生的起点[17]。Pain等[18]则认为乳腺癌腋窝淋巴清扫改变了腋静脉血流动力学，使之易发生淋巴回流障碍，导致术后淋巴水肿。手术清除范围也是引发淋巴水肿的一大因素，Puru shotham等[19]利用多因素回归分析未接受放疗和化疗的乳腺癌术后淋巴水肿与淋巴阳性个数有关，与其他因素如年龄、体重指数等无关。简单的子宫切除术较根治子宫切除术和腹股沟/盆腔淋巴结清除术后下肢水肿相对少见或并不发生，故适当缩小手术范围和只清除哨兵淋巴结可减少下肢淋巴水肿的发生[20]。

　　即使在放疗技术日益改进的今天，放疗后下肢淋巴水肿的发生率仍是未行放疗者的3倍[21]。另外与放疗剂量、放疗时间、放疗范围也有一定关系，乳癌和软组织肉瘤患者放疗剂量越大，上肢水肿发生率越高[22]。盆腔放疗也是如此，剂量越大下肢淋巴水肿等并发症越多，随49Gy、50Gy、59Gy的剂量增加并发症发生率分别为7.5% 、11.0% 、25.2%[23]。Grigsby等[24]观察140例宫颈癌病人，发现术后6周之内开始放疗比6周之后开始放疗下肢淋巴水肿增多。有关下肢淋巴水肿发生与放疗范围相关性的报道意见并不统一，以往有学者报道宫颈癌病人照射范围广泛容易引起下肢淋巴水肿，而Ohara等[25]调查小盆腔放疗与传统的体外全盆腔照射水肿发生率并无区别。

　　2 淋巴水肿与相关疾病

　　2.1 NonneMilroy氏症，又称米尔罗伊氏症，是一种慢性家族显性遗传性下肢淋巴水肿性疾病，表现为脚踝和胫部皮肤溃烂及硬性水肿，常伴有感染和各种身体缺陷，包括重睫、硬膜外囊肿，脊柱畸形，脑血管畸形，黄指甲，和感觉神经性听力损失。

　　2.2 Hypotrichosislymphoedematelangiectasia综合征，是一种以毛发稀少、淋巴水肿、毛细血管扩张为主要临床表现的疾病，又称稀毛-淋巴水肿-毛细血管扩张综合症，是由于SOX18基因转录因子表达异常所引起的典型的家族遗传性原发性淋巴水肿性疾病。

　　2.3 早发性淋巴水肿，女性多见，发病年龄9～35岁，70%为单侧性。多在无明显诱因下出现足踝部轻度肿胀，站立、活动、月经期及气候暖和时加重。指高患肢水肿可暂时减轻。病变逐渐加重并蔓延至小腿，但一般不超过膝关节。后期可呈典型“象皮腿”，但很少并发溃疡和继发感染。

　　2.4 各种继发性因素引起的淋巴水肿，如感染性淋巴水肿包括细菌、真菌、丝虫等感染，临床以反复发作的急性蜂窝织炎和急性淋巴管炎为特点，而上述症状的反复发作，使淋巴引流受阻和感染互为因果，形成恶性循环，最终成为典型的“象皮腿”;损伤性淋巴水肿主要分手术后淋巴水肿和放疗后淋巴水肿，Poetker等[26]通过鼻内镜术后复查与病检相结合的方法发现鼻内镜术后囊泡的发生部位和鼻息肉的好发部位一致，且病检证实术后囊泡的发生实际上是局部黏膜阻塞性淋巴水肿的结果;恶性肿瘤性淋巴水肿，原发性淋巴系统恶性肿瘤见于何杰金病、淋巴肉瘤、Kaposi多发性出血性肉瘤及淋巴管肉瘤。

　　3 展 望

　　迄今为止，在淋巴水肿和其他淋巴管相关性疾病的治疗方面尚无理想措施，而近十年来，随着对淋巴水肿的病因、发病机制和淋巴管新生机制的长足认识，对淋巴水肿类相关疾病的治疗将不再局限在保守治疗及手术治疗，通过人为地对淋巴管生成的重要驱动因子进行靶向诱导或抑制，从而达到治疗淋巴管相关性疾病的一类基因治疗已有了飞速的发展。已有研究证明，VEGFC156S能促进淋巴管的生成，ANG1既能促进淋巴管的生成，又能明显的降低血管通透性，这些药物在治疗继发性淋巴水肿的实验中已经取得了很好的效果且已进入临床试验阶段[27]。Yoon等[28]在兔耳及鼠尾淋巴水肿模型中通过转入表达VEGFC的质粒，发现淋巴管显著增加且淋巴水肿明显改善。此外，在鼻息肉形成生长过程中，黏膜组织水肿贯穿始终，虽然鼻息肉组织水肿发生机制极其复杂，但在鼻息肉组织中已经发现了淋巴管畸形和淋巴水肿的发生，一旦实验阐明了淋巴水肿参与了鼻息肉的形成过程，那么在以后鼻息肉的治疗过程中将会出现全新的治疗策略。

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