炎症、他汀类药物与慢性肾脏病

　　作者：邓永花综述,曹灵审校　　作者单位：四川，泸州医学院肾脏病学研究生;泸州医学院附属医院肾脏病内科

　　【摘要】 慢性肾脏病(CKD)是影响人类健康的重大疾病，心血管疾病是CKD晚期的重要并发症及主要死亡原因。CKD患者普遍存在微炎症状态及脂代谢紊乱，它们与CKD心血管疾病的发病率与死亡率密切相关。他汀类药物可通过降脂、抗炎减少心血管事件的发生。然而，最近有大的临床实验显示，在存在慢性炎症的疾病中，他汀类药物并不能改善预后，提示炎症可能影响其疗效。

　　【关键词】 炎症;他汀类药物;慢性肾脏病;综述

　　慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损伤病史≥3个月)，包括GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常及影像学检查异常，或不明原因的GFR下降(GFR<60ml/min)超过3个月。CKD已占到世界人口的7%～10%，美国成人CKD的患病率约为11%，北京地区中老年人群CKD的患病率达到187%。因CKD高发病率、高住院率、高死亡率及高额治疗费用等特点成为危害全世界公共卫生健康的重大疾病。心血管疾病是CKD晚期的重要并发症及主要死亡原因。CKD患者中普遍存在炎症及脂代谢紊乱，它们相互影响，使疾病进展加重。他汀类药物不仅可通过降脂、抗炎减少CKD患者心血管事件的发生，亦具有多方面保护肾脏的作用。而最近两个大的随机试验发现，在整个研究组及炎症分层后，在血液透析患者中使用他汀类药物治疗并没有明显改善其预后[1-2]。炎症导致机体对他汀类药物抵抗了吗?本文就炎症、他汀类药物及慢性肾脏病三者的相互关系做一综述。

　　1CKD炎症状态及意义

　　11CKD炎症状态近年研究表明慢性肾脏病随着肾功能的减退，在没有感染、心血管事件及接触透析液等的情况下，机体出现持续低度的全身慢性炎症反应，学者称其为“微炎症状态”，表现为血浆白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-1(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-a，TNF-a)水平升高。IL-6是预测死亡率的最强的介质，CRP是临床上观察治疗效果最合适的炎症标志物[3]。多数文献报道CKD患者的CRP水平在476nmol/L和762nmol/L之间，在欧洲进行血液透析的患者其CRP中位数浓度在381～476nmol/L[4]。

　　12炎症状态是CKD患者预后的预测器炎症细胞、炎症因子通过多种途径参与肾小球硬化的发生发展[5]。肾小球硬化与动脉粥样硬化在病理改变和病理生理机制上具有相似性。Navab指出在CKD患者中长期的慢性炎症状态可加速血管的动脉粥样硬化过程[2]，使CKD患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加，影响其预后。

　　大量的研究证明，CRP升高能预测透析患者包括血液透析[6]及腹膜透析患者全因(含心血管事件)死亡率，在腹膜透析患者中，CRP升高是非致命性心肌梗死及心血管事件发生率升高的独立危险因素[7]。在CKD3至4期的病人中，CRP升高的患者心血管疾病的患病率升至173倍[8]。许多横向研究证明CRP浓度与肾功能损害有一定关联，而纵向研究却显示CRP水平与肾功能丧失率不一致。CRP和血浆白蛋白是CKD死亡率的独立预测因子，CRP水平能预测心血管疾病的死亡率，但CRP未被证明是肾脏病进展的独立的危险因素。在肾移植患者动脉粥样硬化的发病机制中，血管炎是一个突出因素。CRP、IL-6水平已被证明是肾移植患者主要心血管事件[9]及全因死亡率[10]的独立危险因素。有些研究结果发现，移植前的血浆CRP升高的水平可独立预测急性排斥反应，而且同种异体肾移植后的血浆CRP升高的浓度与移植肾的存活率呈负相关[9]。

　　2炎症因子加重脂质肾损害

　　在CKD患者中常伴有脂质代谢异常，表现为载脂蛋白和血脂水平改变。高胆固醇血症和高甘油三脂血症已被证实是肾脏病进展的独立危险因子[11]。多种炎症因子可促进系膜细胞LDL受体、VLDL受体以及诱导清道夫受体(Scr)表达增加，促进系膜细胞对LDL的摄取以及脂质在细胞内的沉积，且不受未被修饰的LDL水平反馈抑制的调节，最终导致肾小球硬化。IL-1β通过降低系膜细胞ABCA1基因的表达抑制胆固醇细胞外流出，使细胞内胆固醇的浓度增高。脂蛋白及其氧化产物在一定浓度下促进系膜细胞分泌多种炎症因子。两者相互作用，导致肾损害进行性加重[12]。

　　3他汀类药物的作用

　　他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使胆固醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL-C水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%。

　　研究表明他汀类药物具有抗炎作用，他汀类药物使冠心病患者临床获益与其抗炎作用有关[13]。那么在CKD患者中他汀类药物是否也具有抗炎作用?德国糖尿病和透析(4D)研究评估了1255名使用阿托伐他汀的2型糖尿病血液透析患者，在这组患者中，CRP水平并没有明显下降(P=0706)，但是使用安慰剂的对照组的CRP水平升高了(P=0001)[1]。因此，由于基线有所变化(P=0012)使用阿托伐他汀的患者组校正后的CRP水平较对照组低(中位数水平分别是419nmol/L比571nmol/L，P=0002)[14]。考虑到这个因素，这组患者CRP水平总的下降率(27%)与纳入23项降脂实验的分析结果[15](CRP水平总的下降率为28%)是非常相似的。该实验研究表明，他汀类药物治疗组CRP水平虽然没有明显下降，实际上是证明了它具有抗炎作用。在没有进行肾脏替代治疗的CKD患者中，他汀类药物也被证明有抗炎作用。在Panichi V等学者的研究中，55个CKD3期和CKD4期的病人被随机分配到治疗辛伐他汀治疗组(给予辛伐他汀40mg/d)及安慰剂对照组，治疗6个月后，辛伐他汀治疗组CRP和IL-6水平明显下降(CRP从248nmol/L降至191nmol/L，P<005;IL-6从51pg/ml降至35nmol/L，P=0001);在安慰剂对照组炎症标志物及血脂水平均无明显下降[16]。在Goicoechea M等学者为期6个月的研究中，66名CKD病人(CKD2-4期)以2∶1的比例随机分配到阿托伐他汀治疗(20mg/d)组及安慰剂对照组，除了降脂作用外，阿托伐他汀治疗还降低了炎症指标CRP(P=0015)、TNF(P=0046)、IL-1β(P=0001)[17]。Bayes B等学者给肾移植后肾功能正常合并脂代谢紊乱的68名患者每天服用阿托伐他汀10mg，治疗12周后，虽然其血脂水平下降了，但其炎症标志物(CRP和TNF)并没有变化[18]，这可能是因为阿托伐他汀确实对炎症标志物没有效果，也可能与研究设计缺陷有关。

　　4炎症、他汀类药物对CKD患者预后的影响

　　41透析患者血液透析患者第一年死亡率约为20%[19]，血液透析患者普遍存在炎症状态，CRP是有效的风险预测指标，降低炎症水平是改善预后的治疗措施之一。在冠心病患者中，降低心血管事件风险的功劳归于他汀类药物，这种降低心血管事件风险的作用在具有炎症的患者中明显高于没有炎症的患者[20]。他汀类药物是否对有不同程度炎症的CKD患者具有特殊效果呢。在AURORA的研究[21]中，CRP的三分位数的亚组分析发现，与安慰剂对照组比较，瑞舒伐他汀对主要终点事件(心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致命性中风)的发病率没有明显改善作用。同样，在4D的研究[1]中，根据基线CRP的浓度进行四分位数分层分析显示，阿托伐他汀对主要预后(由心脏原因、非致死性心肌梗死、非致命性中风导致的死亡)没有明显改善作用。有些学者可能会争论说，尿毒症或血液透析过程本身可能导致一种炎症状态，其CRP浓度可能是一般人群中的5~10倍，由于如此严重的慢性炎症导致的损伤，他汀类药物可能不能像在非透析患者中那样有效降低CRP水平[20, 22]。在非透析患者中应用他汀类药物可通过降低CRP水平而改善预后，是否能够通过增加他汀类药物的用量而达到更有效的抗炎效果从而显著降低不良事件目前还不清楚。在Ridker等人的研究中，没有肾脏疾病的冠心病患者使用中阿托伐他汀治疗，服用80mg/d的一组较服用40mg/d的一组更能使CRP水平降至191nmol/L以下[23]。因此，可以推测，在AURORA和4D研究中他汀类药物的使用剂量不足，不能达到明显的抗炎作用，或者在高CRP水平的病人中需要更多的有效抗炎策略才能控制炎症水平。

　　42非透析的CKD患者Ridker等人报道了JUPITER研究的二次分析结果，该研究的研究对象主要是CKD3期的3267名患者,研究者发现瑞舒伐他汀能降低第一次心血管事件的发生率和全因死亡率，这多归功于瑞舒伐他汀降低LDL的效应而非抗炎作用。英国血脂治疗实验协作组织的Meta的分析结果支持降低LDL获益的观念[24]。在纳入研究的CKD患者中没有观察到瑞舒伐他汀对肾小球滤过率产生影响。

　　Tonelli 等对一项随机安慰剂对照的试验进行了分析，给有心肌梗塞病史的患者服用普伐他汀(40mg/d)或安慰剂，发现CRP和可溶性TNF受体2水平与冠心病患者的肾功能不全严重程度有独立相关性，这两种标志物升高的水平与普伐他汀使肾脏受益程度有一定关系。使用普伐他汀治疗的一组患者的肾功能丧失速度较安慰剂对照组慢08ml/min/173m2[10]，提示炎症水平越高(CRP水平为40～6505nmol/l)的CKD患者从他汀类药物治疗中受益更多。

　　有很多对随机实验的分析评估了各种他汀类药物治疗对心血管事件、死亡率、肾脏预后的有效性和安全性，但是没有分析他汀类药物对不同炎症水平患者的影响。虽然那些研究没有关于肾脏预后的确切结果，但大多数研究发现他汀类药物降低了非透析慢性肾脏病患者(主要是CKD3期)的心血管事件。PLANETⅡ试验[25]将瑞舒伐他汀(10mg和40mg)及阿托伐他汀(80mg)对糖尿病合并中等蛋白尿的患者降低尿蛋白、肾功能、血脂的效果进行了比较，初步数据表明，阿托伐他汀与ACEI/ARB联合使用能显著减少合并进展性肾病的糖尿病或非糖尿病患者的蛋白尿(减少了约15%)。相反的是，瑞舒伐他汀治疗组(包括10mg/d和40mg/d治疗组)的蛋白尿没有明显降低，而且在高剂量组肾功能丧失更明显。这些数据清楚表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能均有不同程度的影响。但为什么研究显示一种他汀类药物对肾脏可能有保护作用而另一种他汀类药物对肾脏有损伤呢?有待他汀类药物与CRP水平的进一步的实验资料以明确该问题。

　　43肾移植患者在ALERT的研究中，氟伐他汀治疗后确实减少了肾移植患者第二次的心肌梗塞事件和心源性死亡，但它对主要心血管事件或肾脏终点(移植肾功能的丧失、血肌酐升高一倍)的发生率没有影响[10]。到目前为止，还没有氟伐他汀对不同水平炎症的影响的报道。氟伐他汀对CRP水平高的患者是有益的，但LDL水平对这类患者的主要冠状血管事件事件只是一个危险因素[10]。

　　5结语

　　慢性肾脏病普遍存在炎症和脂代谢紊乱，他们相互作用加重肾脏损害，使病情进行性发展。CRP水平是CKD患者心血管事件的预测器，但这个联系不呈线性关系。这可能是因为很多影响因素及其交互作用是难以控制的。为了提高透析患者血管疾病危险分层，建议常规测定高敏CRP[7]。他汀类药物可以改善血脂水平及炎症水平，改善CKD预后，但他汀类药物的疗效可能受到炎症因子的影响。加强抗炎治疗可能是改善CKD预后的一种治疗方案。

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