听觉中枢神经系统的发育和可塑性

　　作者：刘敏 　苏振忠　陈锡辉      作者单位：广州中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科(广州　510080)

　　【关键词】 听觉中枢神经

　　螺旋神经节神经元接受位于Corti’s器上毛细胞传入的信号，并将处理后的信号沿第八对颅神经—耳蜗神经传入到耳蜗核。从耳蜗核发出两条上行系统：丘系或称经典系统，它联系这一区域的亚核，如下丘外核与躯体感觉传导通路的核团之间的联系，而亚核之间也有多通道相互联系。丘系和非丘系系统均传导听觉信号到大脑皮层的听区，后者包括海马横回、颞上回和颞横回等区域[1]。

　　灵长目动物的神经解剖学研究发现，听觉皮层分成三个区域：核、带和下带区，三者可由它们之间联系的模式进行区别[2]。这些听觉皮层区域与皮层的其他不同区域也有联系，如额叶的一部分(包括人脑的Wernicke’s区域)和前额叶(包括人脑的Broca’s区域)，它还包括皮层下的区域，例如脑桥、小脑和丘脑。听觉皮层还发出下行听觉系统，此系统延伸至耳蜗和毛细胞[3]，这使得听觉中枢系统在各级水平上存在反馈和抑制的相互作用。

　　本文从神经发生学开始阐述中枢听觉系统在七个水平上的成熟和可塑性。

　　1　神经发生学

　　就像大脑所有神经元一样，中枢听觉神经系统的神经元在脑室区有丝分裂后迁徙至脑组织中的目的地。中枢的听觉神经元在发生学上“出生”和成熟于不同时间。例如在猫的上橄榄复合体，迁移至斜方体腹侧核的神经元比迁移至外上橄榄核的神经元要先成熟[4]。

　　在下丘内部，有一神经发生的时间坡度[5]，这一坡度与最佳频率表现即耳蜗音位的坡度一致。尽管神经发生学和耳蜗音位在许多部位都显示了这种关系，但也有许多相反的例子：和上行听觉通路神经元的发生时间相比，神经元并非按照由低级中枢到高级中枢的时间顺序发生的，而是一个不同时期所发生的神经元集合的拼凑体，例如耳蜗核神经元发生于胚胎期第15天，而斜方体腹侧核的神经元则要早数天时间发生;下丘神经元在第16~20天时出现，中膝状体的神经元又早于此时间。这些研究结果提示并不是所有的听觉中枢神经元都是低频末梢部位先成熟的[5]。

　　2　轴突的生长

　　在耳蜗神经元生长的高峰时期，如猫胚胎发育第15天时，第一个轴突已开始沿着菱脑腹侧生长[6]。2天后，它们生长的区域已到达下丘。一直到猫出生前，轴突都快速生长并进入听觉脑干的目标区域。这一切都不需要感觉输入的指导，因为猫开始在脑干水平有感觉诱发电位不早于出生后第12天[7]，而听皮层有感觉诱发电位又要迟于脑干水平时间1天[8]。

　　与之相应的是，理想的神经生长活动是有方向性的，其目的是为保持正确的纤维投射方向。例如，在正常成年雪貂，有许多耳蜗核轴突交叉进入下丘，其交叉轴突的数目较不交叉的要多;但如果此时动物在生长期、而耳蜗出现位移，成年后其对侧的下丘只有较少交叉纤维，而有更多非交叉的纤维进入同侧下丘，而到了出生后3个月，这样的组织结构再调整就不再发生[9]，这说明耳蜗的改变必须发生得足够早才能使上级的神经纤维的投射方向发生改变。

　　3　轴突的成熟

　　对人类中枢听觉系统成熟的渐进性研究的结果，是发现当轴突首次从有丝分裂后的细胞体发出时是相当细，所含轴浆和细胞骨架也非常少。在这个阶段，离子通道开始增多，但不能产生快速的电位。当轴突开始成熟时细胞体的直径逐渐增大，周围环绕有神经胶质，有电压依赖离子通道并可以产生动作电位。到这时它们开始产生包括神经元丝在内的细胞骨架。因此，细胞骨架染色方法可用作轴突功能开始的标记。

　　免疫组化的材料证明，出生时的听觉脑干功能是相当成熟的，并在第一年里达到成年时的水平[10]：例如听-面反射在出生前就已完成;当把一声源放置于孕妇的腹部，在妊娠第25周时就能用超声监测到对这一声音的反射[11]。这些出生前就已成熟的轴突使得用短声刺激所诱发的听觉脑干电位的潜伏期下降，并在40周龄时达到成人水平[12]，而此时不论是特征性波形还是潜伏期的成熟都并不伴有听觉的输入;另一例子是在出生时就已耳聋的婴儿，在植入人工耳蜗后潜伏期有较大的下降，尽管比起正常听力的婴儿来说只是毫秒级增益的减少[13]。这说明在出生前人类的听觉脑干系统的功能成熟可能并不需要听觉信号的输入。具有特异性的是，6个月大的婴儿能对声音进行滤波分类，特别是对其母亲的声音。任何声音里均含有语音原形，并进一步发展成声音知觉磁体(perceptual magnets)。6个月大的婴儿能通过转动头部对喇叭发出的一系列元音的变化发生反应。他们能将所听到的声音与以往听觉经验中语音的原型进行比较归类[16]。语音学原型在婴儿开始获得词汇意义前就已存在，并在此基础上形成语言学方面的经验。显然这些先天形成的知觉模块是不需要听觉皮层的参与的，这也是脑干学习能力或可塑性的一个证据。

　　人类听皮层的成熟要经历三个阶段[14]。

　　第一阶段的特征是边缘皮层轴突开始成熟。通过染色可见细胞骨架形成，直到5个月后在其他皮层才可见有成熟的轴突[15]。从联系功能方面来说，边缘层轴突能否传导听觉信号仍不肯定。

　　听觉皮层形成的第二阶段是以深部而不是表层的轴突的成熟为特征的，这些轴突属于皮层膝状系统，后者是上行听觉系统的固有联系。出生后5至6个月皮层膝状系统成熟并在儿童早期是皮层的听觉处理的补充。但是，在这个年龄从皮层记录到的听觉诱发电位仍未完全成熟。例如，在短声刺激后150ms产生的P2直到10个月后才会出现[17]。

　　人类听觉皮层形成的第三阶段是5岁时皮层表面开始有成熟的轴突，并在12岁或更大年龄时才完全成熟。这些纤维属于皮层-皮层系统，联系听觉皮层和颞叶不同区域、颅顶和额叶前部皮层之间，故听觉直至15岁才完美。频率的解析直到6岁时才达到成人水平，瞬时解析在12岁前仍有进步：对在一带宽噪音掩蔽上的即时呈现的短音进行探测的能力须至16岁时才达到成人水平[18]。

　　4　突触成熟

　　轴突的成熟与突触的成熟是紧密联系的。螺旋神经节的许多轴突终止于浓密细胞，后者组成最大类型的突触前末梢，即Held末梢。这些突触前结构起源于一大型的汤匙样结构，但直到成熟，它们才渐渐变成网状并组成精巧的、有活性的突触带[19]。突触的成熟也反应在突触后的部分。刚出生沙鼠的侧橄榄神经元对电极刺激有一长的突触后电位，但在出生后数天即有一明显的缩短[20]。由于有这些的变化，听觉系统获得了对有声环境的瞬时的精确性。

　　瞬时的精确性对于听觉时间的不同处理以计算出声源的位置是相当重要的。成熟的上橄榄能对听觉信号时间的不同进行编码，但这种功能是逐渐发展的。人类对所处环境声源的定位能力依赖于对听觉信息之间的毫秒级的瞬时精确性的处理，而这种能力的获得需要数年的时间[21]。

　　5　耳蜗音位原则(Cochleotopy)

　　中枢听觉系统的一个基本组成规则是耳蜗音位原则：对应于上行听觉通路的细胞胞核在耳蜗内的位置的顺序。在成人初级听皮层，存在着耳蜗在出生后发育过程中显现的“成熟地图”。大鼠第一个皮层听觉反应可用P13记录下来[8]，到P16，单细胞对特殊高频音调反应的出现与某一个部位发育有关。逐步地，对上升型低频音调有特别反应的这些细胞开始建立起一种频率代表性的顺序。最终，在耳蜗内形成一完整的、有序的频率音位梯度, 此梯度以近似直角的方式定位相同频率的频带。

　　听皮层这种结构出现的顺序取决于感受经验。研究显示当大鼠在一个无声的房间或是无意义的噪声环境下饲养时，其大脑的听皮层不会形成耳蜗音位，即不显示频率顺序性的进步[22]。这明确说明正常中枢性听觉系统发展依赖于一强制听觉输入模式。

　　对正常的大脑发育而言，感觉激活模式的首要性是显而易见的。在早期大脑发育时，丘脑传出神经形成经验性环路。例如在未来的听觉皮层区? 早期也接受视觉驱动输入。这一区域的轴突，突触和神经元相互作用，逐步地发展有序的局部的细胞装配，并且将视觉皮层进行典型模块化，而且神经元相互连接于其它脑区，例如尽管这些动物的正常视觉皮层已被移位，这些动物的行为仍近似于视觉刺激[23]。

　　6　下行的听觉系统

　　除了终末连接例如脑干投射于耳蜗外，研究下行听觉系统的发育的资料很少。这些听觉神经元考虑为听觉系统的驱动性神经元。有研究发现对内耳的驱动投射与单侧听力损失后的可塑性反应有关。具体的事例是当一成年大鼠的一耳由于耳蜗开窗或声损伤而丧失功能时，蛋白质GAP-43可在对侧的耳蜗神经元中表达出来[24]。而已知GAP-43仅见于构建或重建时生长中的突触和突触前末梢中。在听力损失发生后一周，传出耳蜗神经元染色较健侧要深，GAP-43在轴突和其曲张状态的静脉中可见。另外在双重标记的实验中，还发现GAP-43阳性的突触小结只选择性出现在突触后结构上：在谷氨酸能(glutamatergic)神经元和钙凝固蛋白阳性细胞上可见可塑性突触形成，但从未出现于γ-氨基丁酸能(GABAergic)神经元上[27]。这提示对听力损失的可塑性突触反应不是无序的，而是特别遵从于接受改变的神经分布的突触后的构象。

　　当驱动投射于内耳的的原始细胞在听力丧失前一周注射红藻氨酸而损伤时，GAP-43在耳蜗核神经元的表达出现显著下降。这个实验证明，在耳蜗核神经元，听力损伤后的反应使许多轴突重新建立新的突触模式联系，后者是驱动投射(motor projection )一部分，即已有的轴突发出新的联系重新进入耳蜗核复合体。

　　7　成年时的可塑性

　　在大鼠蜗内使用电刺激时，听觉系统接受的是一以往无经验的单音调的刺激。但2小时后，神经元通过改变基因表达模式而对这个全新听觉经验发生反应。这些细胞开始表达所谓的即时早期基因，其中之一是c-fos[28]。

　　依赖于耳蜗受刺激的部位，腹侧耳蜗核的腹侧或背侧部分神经元以耳蜗音位方式(cochleotopic manner)出现反应。这同样可见于橄榄复合体和下丘。即时基因反应的早期产物是作为转录因素(transcription factors)，之后再激发大量的进一步的基因表达? 同时存在复杂的细胞内信号的大量交换，包括中枢神经元的再构建[29]。其中一个转录因素基因c-fos的下游产物是GAP-43，后者出现于听力损伤数天或数周后，而非数小时后，这显示了后续突触水平的可塑性调整。

　　既往已知人类大脑发育过程中大脑皮层局部葡萄糖利用会发生改变。这一过程在出生时处于低水平，之后急剧上升，在大约6岁时达到顶峰，其后回落，但直到16岁时才达到成人水平[30]。已知皮层轴突的成熟大约也是在这一时期，而这一时间表也同样反应了突触的成熟时间。这一解释可从人工耳蜗植入的患者身上的到证实。如果一语前聋的患者，由于缺乏听觉输入刺激使得听皮层新陈代谢率降低，而在植入人工耳蜗后就应从此得益。然而，如果在植入人工耳蜗前，从皮层显示的新陈代谢率处于正常水平的话，那就显示由于交互模式(cross-modal)的可塑性使得该区域已由非听觉突触占据，之后沿着上行听觉通路得到的激活就可能不再有效。对于人工耳蜗植入者而言，植入后听力分数随着听觉皮层降低的新陈代谢的等级的增长而增加[31]。

　　在人类，连接大脑半球间信息传递的巨大纤维束在体积上一直增加至四十岁之后[32]。在这一生长停止前大脑的发育一直未完成。

　　结 论

　　在中枢听觉系统的发育中依赖于内部基因和外部刺激感受两方面的的指导。中枢以及皮层下区域的发育过程对感觉刺激敏感，即有可塑性。大脑的许多区域在出生后早期发育过程中对感觉激活的模式显示较高的敏感性。而部分大脑区域仍保持着可塑性已提高的状态。在大脑的另一部分区域，其可塑性能能通过特别的刺激模式而安装并且此过程贯穿于成熟的全过程。

　　【参考文献】

　　1 Malmierca MS, Merchan MA, Henkel CK, et al. Direct projections from cochlear nuclear complex to auditory thalamus in the rat. J Neurosci 2002, 22: 10891-10877.

　　2 Kaas JH, Hackett TA. Subdivisions of auditory cortex and processing streams in primates. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:11793-11799.

　　3 Spangler KM, Warr WB. The descending auditory system. In:Altschuler RA, Bobbin Rp, Clopton BM, Hoffman DW, editors. Neurobiology of hearing: the central auditory system. Raven press:1991.P.27-45.

　　4 Altman J, Bayer SA. Development of the precerebellar nuclei in the rat: III. Thymidine-radiographic study of the time of origin of neurons in the midbrain tegmentum. J Comp Neurol. 1981, 198: 677-716.

　　5 Altman J, Bayer SA. Development of the brain stem in the rat. III. Thymidine-radiographic study of the time of origin of neurons of the vestibular and auditory nuclei of the upper medulla. J Comp Neurol. 1980, 194: 877-904.

　　6 Altman J, Bayer SA. Time of origin of neurons of the rat inferior colliculus and the relations between cytogenesis and tonotopic order in the auditory pathway. Exp Brain Res. 1981, 42: 411-423.

　　7 Kandler K, Friauf E. Pre- and postnatal development of efferent connections of the cochlear nucleus in the rat. J Comp Neurol. 1993, 328: 161-184.

　　8 Blatchley BJ , Cooper WA, Coleman JR. Development of auditory brainstem response to tone pip stimuli in the rat. Dev brain Res 1987, 32:75-84.

　　9 Zhang LI, Bao S, Merzenich MM. Rersistent and specific influence of early acoustic environments on primary auditory cortex. Nat Neurosci 2001, 4:1123-1130.

　　10 Moore DR, Kowalchuk NE. Auditory brainstem of the ferret: effects of unilateral cochlear lesions on cochlear nucleus volume and projections to the inferior colliculus.J Comp Neurol. 1988, 272: 503-515.

　　11 Moore DR, Kowalchuk NE. Auditory brainstem of the ferret: effects of unilateral cochlear lesions on cochlear nucleus volume and projections to the inferior colliculus. J Comp Neurol. 1988, 272:503-515.

　　12 Starr A, Amlie RN, Martin WH, Sanders S. Development of auditory function in newborn infants revealed by auditory brainstem potentials. Pediatrics. 1977, 60: 831-839.

　　13 Gordon KA, Papsin BC, Harrison RV. Auditory brain stem and midbrain development after cochlear implantation in children. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2002, 189: 32-37.

　　14 Moore JK. Maturation of human auditory cortex: implications for speech perception. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2002, 189: 7-10.

　　15 Moore JK, Guan YL. Cytoarchitectural and axonal maturation in human auditory cortex[J]. J Assoc Res Otolaryngol. 2001, 2: 297-311.

　　16 Kuhl PK, Williams KA, Lacerda F, Stevens KN, Lindblom B. Linguistic experience alters phonetic perception in infants by 6 months of age. Science. 1992, 255: 606-608.

　　17 Ponton CW, Moore JK, Eggermont JJ. Prolonged deafness limits auditory system developmental plasticity: evidence from an evoked potentials study in children with cochlear implants. Scand Audiol Suppl. 1999, 51:13-22.

　　18 Hartley DE, Wright BA, Hogan SC, Moore DR. Age-related improvements in auditory backward and simultaneous masking in 6- to 10-year-old children. J Speech Lang Hear Res. 2000, 43:1402-1415.

　　19 Ryugo DK, Fekete DM. Morphology of primary axosomatic endings in the anteroventral cochlear nucleus of the cat: a study of the endbulbs of Held. J Comp Neurol. 1982, 210: 239-257.

　　20 Sanes DH. An in vitro analysis of sound localization mechanisms in the gerbil lateral superior olive. J Neurosci. 1990, 10: 3494-3506.

　　21 Clifton RK. The development of spatial hearing in human infants. In: Werner LA, Rubel EW, editors Developmental Psychoacoustics[J]. Washington, DC:American Psychological Association; 1992. p.135-57.

　　22 Zhang LI, Bao S, Merzenich MM. Disruption of primary auditory cortex by synchronous auditory inputs during a critical period. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99: 2309-14. Epub 2002 Feb 12.

　　23 Sur M, Leamey CA. Development and plasticity of cortical areas and networks. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 251-62. Review.

　　24 Fritzsch B, Nichols DH. DiI reveals a prenatal arrival of efferents at the differentiating otocyst of mice. Hear Res. 1993, 65: 51-60.

　　25 Illing RB, Horvath M. Re-emergence of GAP-43 in cochlear nucleus and superior olive following cochlear ablation in the rat. Neurosci Lett. 1995, 194: 9-12.

　　26 Benowitz LI, Routtenberg A. GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and plasticity. Trends Neurosci. 1997, 20:84-91. Review.

　　27 Illing RB, Horvath M, Laszig R. Plasticity of the auditory brainstem: effects of cochlear ablation on GAP-43 immunoreactivity in the rat. J Comp Neurol. 1997, 382:116-138.

　　28 Illing RB, Michler SA, Kraus KS, Laszig R. Transcription factor modulation and expression in the rat auditory brainstem following electrical intracochlear stimulation. Exp Neurol. 2002, 175: 226-244.

　　29 Illing RB. Activity-dependent plasticity in the adult auditory brainstem. Audiol Neurootol. 订2001 Nov-Dec;6(6):319-45. Review.

　　30 Chugani HT. A critical period of brain development: studies of cerebral glucose utilization with PET. Prev Med. 1998, 27: 184-188. Review.

　　31 Lee DS, Lee JS, Oh SH, Kim SK, Kim JW, Chung JK, Lee MC, Kim CS. Cross-modal plasticity and cochlear implants. Nature. 2001 Jan 11;409(6817):149-50. No abstract available.

　　32 Pujol J, Vendrell P, Junque C, Marti-Vilalta JL, Capdevila A. When does human brain development end? Evidence of corpus callosum growth up to adulthood.Ann Neurol. 1993, 34: 71-75.