鼻咽癌非常规分割放射治疗研究进展

　　作者：陈晓钟　姜锋    作者单位：浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022

　　【摘要】超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，使得在相当的晚反应组织损伤下可给予肿瘤更高的总剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，可以减少肿瘤干细胞在治疗期间的加速再增殖。这一放射生物学的进展为非常规分割放疗的临床应用提供了理论依据。而近十多年来，各种非常规分割放疗模式及其与化疗结合的综合治疗在鼻咽癌病人中进行了较多的临床试验。虽然多数试验样本数不大而且为单中心项目，我们仍可以从中得到如下印象：两维模式下的加速和/或超分割放疗有可能提高局部晚期鼻咽癌的局控率，当结合以DDP为主的同步化疗可能取得生存率的获益。这一获益是以急性放射反应的加重为代价，并有可能增加神经组织后遗症的发生，特别是分割剂量在1.5Gy以上超分割放疗。适形放疗技术的发展使得物理剂量分布可以更适合肿瘤的靶区，大大减少正常组织的受量。应而3-D适形技术上的非常规放疗及综合治疗模式值得我们进一步研究和探讨。

　　【关键词】  鼻咽肿瘤　放射疗法　非常规分割　超分割

　　鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤，放射治疗是其主要的治疗手段，但常规的放射治疗方案在临床上仍有较高的局部复发率，达15%~30%。国内外研究者在常规外照射基础上开展了多种非常规分割放射治疗的临床研究，以期提高局部控制率，从而提高生存率。

    1   非常规分割放疗的生物学依据

    1．1   超分割放疗的理论依据

    （1）根据放射线对照射组织所产生损伤发生的规律不同，将受照射组织分为早反应组织和晚反应组织，晚反应组织与多数肿瘤相比有着更强的亚致死损伤修复能力，随着单次分割剂量的降低，晚反应组织可耐受更高的物理剂量，从而可以提高肿瘤组织的放疗剂量，有可能转化为较高的肿瘤控制率（tumor control probability, TCP）。（2）处于不同细胞周期的肿瘤细胞对射线的敏感性不同，G2、M期细胞敏感性最强，其次为G1和早S期，晚S期对射线较抗拒[1]。分割的间期为肿瘤细胞提供了在周期中再分布的时间，增加进入放射敏感期（M期）的机会，达到自身增敏效应。（3）单次分割剂量的降低可以降低肿瘤细胞的氧增强比（OER）[2]，从而增强肿瘤内乏氧细胞的放射敏感性。

    1.2   加速放疗的理论基础

    Million和Zimmerman[3]最早在头颈部肿瘤放疗中发现分段放疗疗效要比连续治疗差，认为克隆源性肿瘤细胞在放疗中的加速再增殖是治疗失败的主要原因。Budhina等[4]进一步研究发现要达到相同的肿瘤控制率，治疗疗程每延长1天，需增加的剂量大约为0.5Gy，认为这增加的剂量用于抵消肿瘤细胞在治疗中的加速再增殖。临床回顾性资料也显示在鼻咽癌分割放疗中,若疗程延长而总剂量不予以调整，肿瘤局控率将下降[5～7]，提示在鼻咽癌治疗过程中可能也存在肿瘤细胞加速再增殖现象[8]。因此对于一定的剂量，缩短治疗时间可减少肿瘤细胞在治疗期间的加速增殖，提高肿瘤控制率。而晚反应正常组织若给于足够的亚致死损伤修复时间（一般为6h，神经组织需要更长的时间），则对治疗总时间并不敏感，即治疗时间的缩短并不会增加晚反应组织的放射损伤，因而加速放疗理论上可能提高治疗比。连续加速分割放射治疗是该理论的典型临床应用。

    根据采用的策略不同可分为：连续加速超分割放疗，分段加速超分割放疗，同期小野加量加速超分割放疗，后程加速超分割放疗，逐步增量加速超分割放疗等。

    2   非常规分割放疗的临床研究

    2.1   单纯超分割放疗

    Jen等[9]探讨超分割放疗(HFRT)在Ⅲ、Ⅳ期M0（AJCC 1992）初治鼻咽癌中的作用。超分割组（n＝76）采用1.2Gy，每2次/d，间隔6h，每周治疗5d，鼻咽部肿瘤中位剂量7 810cGy（6 840cGy~8 200cGy）；对照组（n＝134）采用常规分割，2Gy，1次/d，每周5d，肿瘤中位剂量为7 000cGy（6 560cGy~8 100cGy）。T1~3的患者其5年肿瘤局控率在实验组和对照组分别为93.2％、86.4％，但无统计学意义(P=0.45)。T4亚组局控率分别为 43.5％ 和 36.9％。实验组急性反应（黏膜炎、湿性脱皮）严重，但所有病人均可耐受。而晚期并发症两组相似，均未观察到严重的神经系统损伤。意大利Jereczek[10]2004年报告采用HFRT治疗34例局部晚期鼻咽癌，鼻咽74.4Gy/62次，2年总生存率84%，认为HFRT用于治疗局部晚期患者，局控率明显提高，急性黏膜反应增加，但可以耐受。

    2．2   连续加速超分割放疗　

    陈显钊等[11]对初次治疗的266例鼻咽癌患者进行随机研究，分为加速超分割组(AHF)和常规分割组(CF)，对鼻咽部AHF组方案为DT79.2Gy/72次，24个治疗日，全程32d，1.1Gy/次，每天3次，各次之间间隔＞6h，每周5次；对照组则为DT70Gy/35次，7周，2Gy/次，每周5次。结果AHF组治疗结束时病灶全消率和1年生存率优于对照组，且有统计学意义，而急性放射反应则明显重于对照组，皮肤黏膜Ⅲ度放射反应增多，差异有显著性。AHF组有10.7%患者需要短期中断治疗和支持治疗。作者认为连续加速超分割放疗治疗鼻咽癌的近期效果较常规放疗要好，病灶全消率和1年生存率均优于常规分次组(P<0.01和P<0.05)。虽然急性放射反应较重，但大多数患者可以耐受。

    2.3   分段加速超分割放疗　

    该方案是由美国麻省总医院Wang CC提出，每天照射2次或3次，1.6Gy/次，5天/周，照射1～2周后，休息2～4周再继续加速超分割。1995年Fu KK等[12]报告了38例晚期头颈肿瘤患者的结果，2年无瘤生存率47%，生存率58%，治疗期间急性反应虽有加重，但尚可耐受。Akimoto T等[13]通过对52例中晚期头颈肿瘤患者的观察，认为分段≤14d者比>14d者有更高的局部控制率及生存率。Delaney GP等[14]发现该方法毒副反应明显加重，应对其总剂量、时间间隔及分次技术作进一步研究。国内报告该方案在鼻咽癌的治疗中也表现为疗效延长，肿瘤局控率下降。

    2.4   同期小野加量加速超分割放疗　

    将常规照射技术缩野后追加的肿瘤剂量，在放疗开始时即与初始照射野同步完成，即大野套小野的方法：每天先作大野照射，大野包括肿瘤病灶及周围的亚临床病灶，1.6Gy/次，6h后照射小野，小野仅包括肉眼可见的肿瘤病灶，追加1.5Gy/次，每周5次，总疗程缩短到6周，总剂量提高到74Gy，以期获得治疗增益。胡超苏等[15]用该方法治疗48例鼻咽癌患者，研究组和常规组的5年局控率分别为100%（24/24）和75.0%(18/24)(P<0.05)，5年生存率分别为62.5%和58.3%；虽然研究组的急性黏膜反应明显高于常规组，但能耐受，尚未观察到严重晚期并发症发生。

    2.5   后程加速超分割放射治疗　

    放射生物学研究表明肿瘤加速增殖始于放疗后的3～4周[16]，因此将加速照射的时间选择在常规分割放疗的后2周进行，以期获得较好的治疗增益，提高肿瘤局部控制率。而此时早反应组织也可能存在加速增殖，可增加对放疗的耐受性，减少治疗中断的机会。朱小东等[17，18]对各期鼻咽癌患者进行了分层对比研究，结果显示采用后程加速超分割放射治疗可提高局部肿瘤消退率，明显提高Ⅲ～Ⅳa期（92福州分期）鼻咽癌患者的局部控制率及生存率，但未能显著提高Ⅰ～Ⅱ期患者的生存率。而急性反应及严重的晚期并发症研究组并未见显著增加。

    白永瑞等[19]比较了鼻咽癌常规分割与后程加速超分割放射治疗的疗效。3年鼻咽部控制率对照组、研究组分别为88.5%、96%(P=0.03)； 3年总生存率分别为80%、67.2%，无统计学差异(P>0.05)。而远处转移发生率分别为17.9%、23.2%（P>0.05）。研究组发生Ⅲ度急性黏膜放射反应病例数较对照组多，但两者比较无统计学意义，两组晚期正常组织后遗症发生率相仿。陈晓钟等[20]研究显示后程加速超分割较常规分割放疗提高了局控率，但没有显示生存率的获益。此后更多的研究[21~24]证实后程加速超分割的确可提高鼻咽癌患者的肿瘤局部控制率，特别是局部晚期患者，但未能转化为生存优势。这可能是由于鼻咽癌治疗失败的原因除了局部复发之外，远处转移也是一个重要因素之一。后程加速超分割的黏膜急性反应有加重，而晚期并发症发生差异无显著性。

    但Teo PM等[25]研究显示与常规分割放疗相比，后程加速超分割放射治疗疗效无明显改善，而显著增加了放射导致的神经系统损伤，严重的中枢神经系统损伤发生率为23.2%和49.4%（P＜0.001）。

    潘自强[26]报道应用超分割结合后程加速放疗治疗鼻咽癌，随机分组81例入超分割结合后程加速放疗组，1.2Gy，Bid，间隔时间≥6h，至48Gy/40次即第4周后，改为1.5Gy，Bid，至6周总剂量78Gy/60次。82例入常规放疗组，为7周70Gy/35次。超分割结合后程加速放疗组和常规放疗组2年、4年的局部控制率分别为94.7%、87.9%和89.9%、79.2%（P=0.1627）；无瘤生存率分别为81.6%、71.7%和83.8%、64.7%（P=0.5438）；总生存率分别为95.6%、88.2%和96.2%、79.2%（P=0.5424）。Ⅲ度黏膜反应发生率分别为42%和15.9%。超分割结合后程加速放疗组与常规放疗组相比有提高局部控制率的趋势，但生存率并未提高，黏膜反应有增加。

    2.6   逐步递量加速超分割放射治疗　

    赵充等[27]将64例局部晚期鼻咽癌随机分为常规分割放疗组和逐步递量加速超分割放疗组，每组各32例，鼻咽靶区中心总剂量68Gy～76Gy。后者1、2、3、4、5周的分割剂量分别采用1.2Gy、1.3Gy、 1.4Gy、1.5Gy和1.6Gy，2次/d，间隔时间>6h，每周5d。结果实验组并未体现出近期疗效的优势：两组原发灶CR、PR率分别为61.29%、38.71%和 67.74%、32.26%(P=0.466)，但是急性放射反应实验组明显较对照组严重(P<0.05)。而李文等[28]将中晚期鼻咽癌患者76例（T3N1 32例，T3N2 2例，T3N3 17例，T4N2 4例）随机分为后期递量加速超分割组39例，常规放疗组37例。前者在常规放疗后4周，实施递量超分割3周，每分次量分别为1.3 Gy、1.4 Gy、1.5Gy，2次/d，间隔时间≥6h，5天/周。结果发现两组1、3年局控率分别为：100%(39/39)、94.9%(37/39)和75.68% (28/37)、64.9%(24/37)，1、3年生存率分别为87.17%(34/39)、82.05%(32/39)和67.57%(25/37)、56.76%(21/37)(P<0.05)。作者认为后期递量加速超分割可提高中晚期鼻咽癌患者疗效。

    2.7   加速分割放射治疗

    Skladowski[29]报告通过每周7d的连续加速分割放射方案治疗头颈部癌，明显提高了治疗增益，3年肿瘤局控率比常规分割提高达45%。Lee等[30]报道对325例鼻咽癌患者分两组进行研究，接受的放射治疗总剂量均为66Gy，总分割均为33~37次，分割剂量为1.8Gy~2Gy。其中167例用每周照射5d的常规分割放射治疗(CF)，158例用每周照射6d的加速分割放射治疗(AF），经3年的随访观察其局控率AF组为83%，CF组为77%，无统计学差异(P=0.07)，但其对T3、T4患者却明显提高局控率，AF组为87%，而CF组为62%(P＜0.01)。多因素分析显示每周6d的加速分割放射治疗能明显提高T3、T4患者的局控率。陈晓钟等[31]采用每周7d的连续加速分割放射方案治疗鼻咽癌患者，周一至周五面颈联合野6MV-X线照射，1次/d , 2Gy/次，总量40Gy，周六、周日用60Co双侧耳前野，1次/d，1.8Gy/次，6MV-X线面颈联合野照射结束后继续60Co双侧耳前野连续照射。照射总量T1~2 6 340cGy，T3~4 6 880cGy，该研究的结果显示对鼻咽癌患者进行连续加速分割放射治疗，患者能够耐受，肿瘤的近期局部控制率好，其对长期肿瘤局部控制率及生存率的影响有待进一步观察。

    3   非常规分割放疗联合化疗临床研究

    我国鼻咽癌95%以上属于低分化癌和未分化癌（WHO Ⅱ、Ⅲ型），容易出现淋巴道及血道转移。由于分化较低，对许多化疗药物有一定的敏感性，同时应用化疗药物也有放疗增敏作用，因而应用化疗对提高疗效可能有一定价值。

    3.1   诱导加辅助化疗

    胡巧英等[32]观察了100例Ⅲ、Ⅳa期（92福州分期）鼻咽癌患者，后程加速超分割放疗联合化疗组先行诱导化疗(博来霉素5mg/m2，第1天；卡铂300mg/m2，第1天，5-Fu 100mg/m2，第1～3天)，2次化疗间隔2周，化疗后1周行常规放疗至4 000cGy后缩野，继以后程加速超分割治疗(1.5Gy/次，2次/d，间隔时间＞6h)至鼻咽部肿瘤总量70Gy，于放疗结束后再行辅助化疗2次。常规分割联合的化疗方法相同，鼻咽部总剂量70Gy。结果表明，后程加速超分割放疗联合化疗提高了Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的局部控制率及2年无瘤生存率,但后期并发症发生率也相应增加。

    El-Weshi A等[33]研究发现Ⅲ、Ⅳ期M0（AJCC）鼻咽癌患者接受两疗程诱导化疗（DDP＋5-Fu）后，随机接受常规分割放疗（CFRT，n＝25）和加速超分割放疗（AHRT，n＝25）。肿瘤对化疗的反应率为86％（完全消退率CR 44％，部分消退率PR 42％）。5年局控率分别为54％和76％，生存率则为59%和36%，但无统计学意义（P值分别为0.186和0.433）。而后者不仅急性反应加重（P=0.0002），其晚期并发症也相应增加（P=0.08）。作者也发现诱导化疗后肿瘤完全消退或大部分消退者5年总生存率和无病生存率为60％和59％，而仅达小部分消退或无反应者则为18％、15％（P值分别为0.009 和 0.0009），提示诱导化疗应用于敏感者可能有所获益。

    3.2   诱导加同步化疗

    Lee等[34]治疗49例局部晚期（累及或邻近神经系统结构），采用加速放疗结合诱导及同步化疗策略。放疗使用三维适形技术，总剂量DT70Gy/35次，6周，2Gy×6次/周，诱导化疗时给予DDP和5-Fu，同步化疗仅给予DDP单药。作者发现该治疗模式的效果令人鼓舞，其3年的局控率、无远处转移率及生存率分别达77%、75%和71%。同时也发现其伴随着较严重的副反应：有92％的患者发生Ⅲ~Ⅳ度急性放射反应，并有1例患者死于中性粒细胞减少性感染；27％的患者存在Ⅲ度及Ⅲ度以上晚期后遗症，其中24%为听力受损或丧失，但无患者出现放射性神经系统损伤。

    3.3   同步化疗

    Lin等[35]报告了同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期研究。入组的63例患者主要为低分化或未分化癌（WHO Ⅱ、Ⅲ型）。放疗采用加速超分割模式，鼻咽部给予DT72Gy~74Gy/45次，6 周。化疗在第一和第五周同步给予，DF方案（DDP 75mg/m2 d1＋5-Fu 1 600mg/m2，连续输注96h）。急性反应比较严重，61％的患者出现Ⅲ度黏膜炎，有3例退出治疗， 3例中断治疗达1~4.5周，另有2例因治疗毒性未能接受第二程化疗。3年的局控率、无远处转移率和总生存率分别为89.1％、74.3％、73.6％，而晚期并发症在可接受范围内。其后Wolden等[36]比较后程同期小野加量同步DDP单药化疗（100mg/m2，2个周期）与常规放疗的差别。共治疗50例鼻咽癌患者（Ⅱ~Ⅳb AJCC），3年局控率和生存率分别为89％、84％和74％、71％，并均达到统计学意义（P=0.04）。其他几个临床Ⅱ期的研究[37~39]均提示加速超分割同步结合DF方案的化疗在提高晚期鼻咽癌患者局控率、生存率，减少远处转移可能存在一定的优势，而远期严重后遗症并未见显著增加[40]。

    Wang等[41]于2003年发表了加速放疗结合同步化疗（DF方案）治疗局部晚期鼻咽癌Ⅲ期研究的5年结果。其将416例局部晚期鼻咽癌患者随机分入常规放疗组（CF，n=139，鼻咽部总量DT70Gy~76Gy/35~38次，7~7.5周，2Gy×5次/周），加速放疗组（AF，n=138，DT74Gy~76Gy/40次，6.5周，1.8Gy~1.9Gy×6次/周），同步加速放化疗组 （AFC，n=139，放疗模式同AF，同步每周加用DDP、5-Fu）。CF、AF、AFC三组的5年局部失控率和生存率分别为27.3%、16.7%、3.6%和43.8%、53.6%、57.6%(各组P<0.05)。进一步证实加速放疗结合同步化疗和加速放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效均优于常规放疗，且结合同步化疗更具优势。而急性反应在AF、AFC组更显著，但患者均能耐受。

    邓怀慈等[42]研究也表明超分割放疗同步结合化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效优于单纯超分割放射治疗，其1年和3年生存率研究组高于对照组(分别为96%、67%和73%、43%，P<0.05)，5年生存率研究组略高于对照组（43%和33%，P>0.05）。

    4   小结及展望

    放射生物学的进展，使我们认识到常规分割放疗可能并不是治疗初治鼻咽癌最佳的模式。超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，使得在相当的晚反应组织损伤下可给予肿瘤更高的总剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，尽可能地减少肿瘤细胞在治疗期间的加速再增殖。两者都以急性放射反应的加重为代价，以期提高肿瘤局部控制率，并希望能转化为生存率的获益。前者在众多的临床研究中已得到验证，而后者似乎难以仅靠改变放射治疗时间—剂量因子而达到；结合化疗，特别是同步方式给我们提供了新的思路，并在一些常规放疗同步化疗的研究[43，44]中得到了证实。我们可以认为加速和/或超分割放疗有可能提高局部晚期鼻咽癌的局控率，当结合以DDP为主的同步化疗可能取得生存率的获益。但由于缺乏大样本、多中心的随机临床研究，目前的结论并不十分可靠。同时，我们也必须清醒地认识到神经组织与其他正常晚反应组织有所不同，6小时的放疗间隔似乎难以完成损伤的修复。加速超分割放疗有可能增加神经组织后遗症的发生率，特别是分割剂量在1.5Gy以上的每天多次治疗模式[25，45，46]。

    目前的研究多数是以传统两维放射技术为基础的，而适形放疗技术的发展使得物理剂量分布可以更适合肿瘤靶区，大大减少正常组织的受量。三维适形技术基础上的时间—剂量因子改变的研究及结合化疗、生物靶向治疗可能为我们提供新的思路和方法。

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