HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议

乙型肝炎病毒 (HBV)和丙型肝炎病毒 (HCV)感染在肝细胞癌 (HCC)的发生发展中起重要作用。我国近年发布的 《 慢性乙型肝炎防治指南 (2010版 )》 和 《 原发性肝癌诊疗规范 (2010版)》 都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性,但未作深人具体阐述。《 丙型肝炎防治指南 (2004 版)》 也注意到抗病毒治疗延缓 HCC的发生。有鉴于此,中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会,系统收集分析了现有 HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献,回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展,依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料,综合部分专家的意见,按照循证医学证据分级的GRADE系统 (表 1)进行细化和补充,针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识,提出如下具体建议,供国内同道参考,以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新,进一步完善 《 原发性肝癌诊疗规范》 、《 漫性乙型肝炎防治指南》和 《 丙型肝炎防治指南》的实施。　　一、HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标　　病毒相关性 HCC是个多步骤发生的疾病 :HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎症坏死-修复反复发生,或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响,从而逐步造成 HCC的发生。HCC复发分为早期 (术后2年)或晚期复发 (术后2年后)。 早期复发多由原发灶转移所致,晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发。在 HBV/HCV相关性肝硬化基础上,病毒活跃复制不仅导致HCC的发生/复发,同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。　　导致 HBV相关性 HCC发生的病毒学因素有 :HBV DNA水平、HBeAg持 续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[3] 。Ishikawa[4]总结了HBV相关性 HCC特征:(1)HCC发生与 HBV DNA水平有关 ;(2)高 HBV DNA水平患者发展到 HCC所需要的时间要短于低 HBV DNA水平的患者 ;(3)抗病毒治疗可减少 HCC的发生率 ;(4)HBV基因型 C型感染者 HCC的发生率高于 B型 ;(5)基因型B型 HBV相关性 HCC多发生在非肝硬化基础上,且多伴有卫星灶。肝硬化是 HCC发生的一个独立危险因子,HBV相关性肝硬化患者 HCC发生率高达820/105 ~ 2247/105 [1-2]。Fattovich等[6]。分析 HBV感染 自然史资料时提到肝硬化患者 5年内出现 HCC的发生率 :西欧和美国为 10%,东 亚为17%,存在-定的人种特异性差异。　　HBV相关性HCC患者生存率较低,与 HCC高复发率有关。HCC外科根治术后5年的复发率高达 50% ~70[7]。多种因素与HBV相关性HCC复发有关,除肿瘤大小 、分期、AFP水 平、肝硬化程度外,HBeAg是否阳性及 HBV DNA载量与之密切相关因 。早期复发与肿瘤分期和生物学特性有关,晚期复发与肝脏基础病有关[9]  。Chen等[10]总结 REVEALHBV研究提出HBV DNA载量与 HCC的病死率呈正相关,且具有明确的量效关系。HBV DNA大于105拷贝/ml 时,HCC患者病死率的相对危险比 (relative risk ,RR)为 11.2 (95%CI 为3.6~35)。 HBV相关性 HCC主要死亡原因为 :肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病和肝-肾综合征等肝病终末期事件,这些与HBⅤ活跃复制密切有关。　　因此,患者 HBV DNA水平是 HCC发生、复发和患者死亡的危险因素,降低 HBV DNA水平是 HBV相关性HCC二级和三级预防的关键因素之一。因此抑制HBV复制,控制炎症活动将有助于提高HBV相关性HCC患者的总体生存率。　　2.HCV相关性HCC的发生率 :HCV感染与HCC发生密切相关。目前世界上约有 1.3~2.1亿HCV慢性感染者, 慢性丙型肝炎 (CHC)患者中约 10%~40%将进展到肝硬化,1%~5%进 展为HCC。 HCV受陆感染者发生HCC的风险比是普通人群的15~20倍,HCV感染者在30年随访中HCC发生率为 1~3%,HCV相 大比肝硬化患者每年HCC发生率为 1%~4%[3]。抗-HCV阳性率在HCC患者中的分布具有地区性差异 :意大利为44%~66%,法 国为27%~58%,西 班牙为60%~75%,日 本为 80%~90%,而 中国约为 10%[3] 。与HCC发生相关的HCV病毒学因素为 :血清病毒HCV RNA阳性和 病毒基因 型(HCV 1b)。E1- Serag[3]  总结近年研究时指出现有证据表明任何水平的血清HCV RNA都是HCC发生的重要危险因素,清除HCⅤ 将降低HCC发生率。　　HCV RNA水平与HCC复发具有一定的相关关系。早年Kubo等[11]研究提示HCV高复制水平与HCC术后复发有关。最近Shindoh等[12]报道了一个5年随访研究,共 370例Child-Pugh评分A级患者接受了根治性切除手术治疗,按照病毒载量分为高载量组 (HCV RNA)5.31og10 IU/ml)和低载量组 (HCV RNA≤ 5.31og10 IU/ml)。 其5年无复发生存率高载量组为57.7%,低 载量组为76.6%(P<0.001) 。多因素回归分析提示HCV高载量是HCC复发的危险因素,风险比 (hazard  ratio,HR)为 1.87(95%CI为1.41 ~2.48(P<0.001), HCV低载量对于手术切除的HCC患者预示较好的长期预后。　　总之,HCⅤ 高载量和基因型1b与 HCC发生有密切关系,抗病毒治疗有可能减少HCC复发,提高患者的生活质量,延长生存期。　　建议1:HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是 :在针对HCC的综合治疗基础上,通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平,旨在减少或延缓HCC的复发,保证生命质量,延长生存期 (1,A),抗病毒治疗可改善肝脏功能,减少终末期肝病事件的发生,为HCC综合治疗创造条件 (1,B)。　　二、HBV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据　　(一)HBV相大眭HCC的三级预防　　抗HBV药物目前有两类,即干扰素 α (IFNα )和核苷 (酸)类似物[nucleos(t)ide analogs,NAs],在 HBV相关性HCC患者的应用有助于改善患者生活质量,提高生存率。　　1.NAs:目前国内已经批准拉米夫定 (lamivudine,LAM)、 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV)、 恩替卡韦 (entecavir,EIV)和 替比夫定 (telbivudine,LDT)用于抗 HBV治疗,替诺福韦 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF)预计也将很氏进入到国内市场。　　2.应用 NAs可以提 高 HBV相 关性 HCC的 生存率。Chan等[13]小 样本回顾性研究提示NAs组 和对照组的肿瘤复发率是相近的,但前者的无复发生存率较高。 最近Wu等[14]报道了HBV相关性 HCC根治术后NAs应 用的大样本队列研究。研究组收集了2003年至2010年 台湾地区的 100938例 HCC,其中4569例 HBV相关性 HCC进行了根治术治疗,对照组4051例未予NAs,518例 术后予以NAs治 疗 (不含 ADV)。 经过随访观察,NAs组 复发率为20.5%,对照组为43.6% (P<0.001);NAs组 总体病死率为 10.6%,对 照组为28.3%(P<0.001)。 该研究观察 NAs组6年 HCC复发率为45.6%,对照组为54.6%(P<0.001);6年总体死亡率NAs组 为29.0%,对照组为42.4%(P<0.001)。 Cox回归分析提示NAs应 用是降低 HCC复发的独立重要因素(HR为0.67;95%CI为0.55~0.81, (P<0.001)。　　随机对照临床试验 (randomized controlled trail,RCT)研究也提示NAs改 善HBV相关性HCC患者的肝功能,提高生存率。Jang等[15]到 在经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)后将患者 随机分组,治疗组给予患者LAM治疗。结果发现对照组 (37例)中有11例(29.7%)术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎症反应,而LAM组 (36例 )仅有 1例 (2.8%)(P=0.002)。该研究认为LAM可降低患者因TACE后炎症反应诱发曼嘟 的风险。Koda等[16]创报道随访期间NAs组 平均Child-Pugh积分较对照组明显为低(P=0.023);两组之间累积无复发生存率无区别,但NA组累积生存率较对照组明显为高 (P=0.002)因而他们提出NAs药物可通过间接保护佘肝功能而使得患者的生存率提高。此外,Cheng等[17]胸腺肽 α1与 NAs联合治疗组和对照组的平均复发时间分别为7.0和5.0个月(P=0.0052),提示可作为一种辅助治疗的选择方案。　　Meta分 析提示HBV相关性HCC患者应用NAs可 降低患者死亡率。Wong等[18]收集到9个队列研究的551例患者,其中204例应用NAs。 结果证实NAs组HCC复发率 (55%)低 于对照组 (58%)(P=0.04),比 数比 (odds ratio,OR) 为0.59(95%CI为0.35~0.97);就总体死亡率而言,NAs组(38%)明显低于对照组 (42%(P<0.001),OR 为0.27 (95%CI为0.14~0.50)。就抗病毒效果而言,NAs组 治疗1年时HBV DNA阴转率为87%~100%,治疗2年时HBeAg血 清学转换率为22%~73%。服用LAM患者出现耐药的比例为14%~39%,出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制。　　建议2:HBV相关性HCC患者NAs的 应用建议　　(1)HBV相 关性 HCC患者检测 HBV DNA阳性,均应给予 NAs抗 病毒治疗 (1,A)。 在 HCC综合治疗方案基础上,建议参照 《 慢性乙型肝炎防治指南 (2010版 )》 HBV相关性肝硬化治疗选择NAs长 期服用 (2a,A),有条件者优先选择强效高耐药屏障药物。患者在接受抗肿瘤治疗前,宜尽早予以NAs治 疗,以期将HBV DNA降至最低水平,减少HBV的再激活 (20,A);NAs治 疗过程中监测、副作用及处理原则见 《 慢性乙型肝炎防治指南 (2010版)》。胸腺肽α1也可用于治疗HBV相关性HCC患者,并可与NAs联合应用 (2a,C)。　　(2)HBV相 关性HCC检 测HBV DNA阴 性 接受TACE、 放射治疗、 全身化疗者,应高度重视HBV的再激活,并密切监测 HBV DNA(2a,A)。如监测过程中HBV DNA阳性,则可根据 《 慢性乙型肝炎防治指南 (2010版 )》 HBV相关性肝硬化进行 NAs长 期治疗。　　(3)HBV相 关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者,如 HBV DNA检测为阳性,应于术前给予强效高耐药屏障的NAs,以 尽可能将HBV DNA在术前降至最低水平 (1,A)。 LAM和 /或 ADV联合高效价免疫球蛋白 (hightitre immunoglobulin ,HBIG)可减小移植物再感染的风险。建议肝移植术前1~3个 月开始服用LAM,术中无肝期给予HBIG,术后长期使用 LAM和 HBIG(2a,B)。 对于 LAM治疗发生HBV病毒变异者,可加阿德福韦酯联合治疗(2a,B)。有研究提示单用 ETV,不联合 HBIG也可较好的预防 HBV复发 (2a,B)。　　2.IFN α:IFNα具有较强的免疫调节作用,在其临床应用中既具有抗肿瘤作用,又具有抗病毒作用,因此被认为既具有早期复发预防作用,又具有晚期复发预防作用。Sun等[19]RCT研究选择 HCC根治术后的患者随机分为IFN α治疗组和非治疗组各 118例 。IFN α治疗 18个月复发率为36.4%,对照组为49.2%（P=0.0485);停 用IFN α后随访18个月,IFN α组复发率为 32. 9%,对照组为23.2%（P=0.2292)。 Lo等[19]RCT研究结果显示,研究组在切除HCC病灶后,将相同TNM分 期的患者随机分为IFN α组或对照组,治疗方案为IFN α -2b,10MIU/㎡,每周 2次,疗程为 16周。5年 随访结束时,治疗组20%(8/40)的 患者死亡或肝移植,对照组为 33%(13/40);1、3、5年的生存率IFN α组为97%、79%和79%,对照组分别为 85%、70%和61%,2组间无统计学差异 (P=0.137);但 对于TNM分期Ⅲ/IV A患 者,IFN α组 1、 3和5年生存率分别为 95%、68%和68%,对照组分别为68%、 47%和 24%,2组 有统计学差别 (P=0.038)。　　总之,HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN α将有助于提高患者的存活率,应用期间可降低HCC的复发率。　　建议 3:HBV相关性 HCC患者根治/非根治术后,如无IFN α应用禁忌,可选择IFN α (1,A)辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN α,Child-Pugh 评分B级患者宜自小剂量开始应用,逐步提高,疗程6~18个 月。IFN α治疗 12周 ,如检测HBV DNA仍阳性,建议加用或改用NAs(除LDT外)(2a,B)。 IFN α方案可重复应用 (2a,B)。 治疗过程中监测项目、副作用及处理原则等均按照 《 慢性乙型肝炎防治指南 (2010版)》 执行。　　(二)HBV相关性HCC的二级预防　　抗病毒治疗可减少 CHB及其相关性肝硬化患者HCC的发生率。Liaw等[21]报告NUCB4006研究观察了651例病理诊断为肝硬化的患者,其中436例接受LAM治疗,215例为对照组。平均随访 32个月,随访结束时LAM组中有 17例(3.9%)诊 断为 HCC,对照组为 16例 (7.4%),LAM应 用对 HCC的 HR为0.49 (95%CI为0.25 ~0.99)。 后续报告观察了NUCB4006研究的28例亚太患者 10年随访结果,治疗前均为重度肝纤维化 (Ishak评分≧4分),其中5例(17.9%)出现疾病进展,1例诊断为HCC[22]。因此目前认为抗HBV治疗不能完全阻止HCC的发生,但可降低HCC的发生率。　　Meta分 析研究证实IFN α和NAs的 抗病毒治疗可以显著减少 CHB患者 HCC发生率。Sung等[23]收集了 12项研究的2742例 CHB患者,分为IFN α治疗组和对照组,Meta分析证实IFN α治疗导致 HCC的发生率下降34%。RR为 0.66 (95% CI为0.48 ~0.89);另有 5项研究的2289例CHB患者,分为NAs治 疗组和对照组,NAs治 疗组HCC发生率下降78%,RR为 0.22(95% CI为 0.10~0.50)。Papatheodoridis等[24]系 统性回顾了21项研究,包括了3881例服用NAs治 疗组和534例 未服用NAs对 照组的CHB患者,平均随访的弱个月中NAs组HCC发生率为2.8%,对照组为6.4%,两者差异显著(P=0.03)。　　建议4:HBV相关性 HCC二级预防措施是针对 CHB患者合理应用抗 HBV治疗,按照 《 慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》 ,CHB患者中应用IFN α或NAs可 降低HCC的发生率 (1,A)。　　二、HCV相关性 HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据　　1．HCV相关性 HCC的三级预防 :回顾性研究提示抗HCV治疗将改善 HCV相关性 HCC患者的预后。Tanimoto等[25]回 顾了38对 HCV相关性 HCC患者,经过手术切除后治疗组应用标准治疗方案 (SOC),即 Peg- IFN α-2b(1.5ug/kg)联 合利巴韦林 (ribavirin,RBV),治疗组与对照组按照性别、年龄、肿瘤直径等因素进行了1:1配对。结果发现SOC组3年和5年生存率分别为100%和 76.6%,对照组为91.7%和50.6%,两组之间差异显著 ;但两组之间的无复发生存率并无显著区别 (P=0.886)。　　Meta分析结果证实抗 HCV治疗可降低HCC的复发率,提高患者的生存率。Singal等[26]收集 IO个临床研究进行Mate分析,共645例 HCV相关性 HCC患者,其中301例给予IFN α单用/联合RBV治疗,这些患者均为HCV相关性肝硬化。分析结果提示术后应用IFNα 使得HCC复发率下降,OR为0.26 (95%CI为0.15~0.45 ,P<0.001);就5年生存率而言,6个研究的505例患者结果显示IFN α治疗是影响预后的正性因素,OR为0.31(95%CI为 0.21~0.46,(P<0.001)。 研究还发现经IFN α治疗获得持续性病毒应答(sustained viral response,SVR)的 患者较未获得SVR者HCC复发率明显降低(P=0.005),生存率显著提高(P=0.03)。Miyake等[27]Meta分析选择原发肿瘤符合米兰标准的患者,共 5项临床研究 (2项 RCT研究,3项非RCT研究)355例 ,其中167例根治术后予以IFN α治疗显著降低了HCC复发率(RR 0.33;95%CI为 0.19~0.58, P<0.0001)。　　HCV RNA阳 性 HCC患者肝移植术后约50%患 者会战现类似急性肝炎症状,其中30%患者转为 CHC,这部分患者病情进展迅速,可在 5年内发展到肝硬化[28]。移植术后HCV复发的标准除了ALT和 HCV RNA升高外,肝活组织病理学检查提示进展性纤维化变化是重要的抗病毒治疗的指证。移植术后 12月 内行肝活组织病理学检查,可以对病情进展有所预判并作为是否开始抗HCV治疗的重要依据 ;其后在病情需要时再次活组织病理学检查,以比较肝脏纤维化进展程度作为治疗依据[29-30]。　　建议5:HCⅤ相关性 HCC三级预防建议　　(1)HCV相关性 HCC的患者 HCV RNA阳性,建议根治性切除手术、TACE、 射频消融等综合治疗基础上予抗HCV治疗( 2a,A)。 抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理 一生理状态,由专科医师安排抗病毒治疗方案。肝功能代偿期患者应给予SOC治 疗 ;肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量策略,逐步提高IFN α/Peg -IFNα用量以其获得较高SVR,并 提高其耐受性 (2a,B), Child-Pugh评 分 C级以上或MELD大于25分者,不推荐应用IFN α/Peg IFNα,以免诱发严重不良反应发生。抗---HCV阳性而HCV RNA阴性者不需SOC方 案处置。　　(2)肝功能Child-Pugh评分≤ 7或 MELD评分≤ 18分且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者,宜于术前进行抗病毒治疗 (2a,B)。 肝移植后须监测HCⅤ RNA水平,如出现HCV RNA阳性应进行肝组织活检,存在龈 性肝纤维化者,根据Child-Pugh评分或MELD评分参考第5.1建议安排抗病毒治疗 (2a,B)。 抗HCV治疗过程中监测项目、副作用及处理原则等均按 《 丙型肝炎防治指南 (2004版)》 执行 (1,A)。　　建议6:对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者,在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。对于Child-Pugh A级 的患者,如 HCV RNA和 HBV DNA均 为阳性,宜采用SOC方 案联合NAs治 疗 ;如 HCV RNA阳性而HBV DNA阴性,宜首先采用SOC方 案 ;如 HCV RNA阴性而HBV DNA阳性,宜按照上述 HBV相关性 HCC抗病毒处置建议处理 (2a,C)。　　3.HCV相关性HCC的二级预防:对 CHC患者进行SOC干 预可以减少HCV相关性HCC的发生。Yoshida等[31]收集了2890例 CHC患者,均进行了肝活组织病理学检查,其中2400例进行了IFN α治疗。多因素分析提示IFN α治疗是HCC发生的主要影响因子,其调整危险比为0.516(95% CI为0.358~0.742 ),获得SVR患者的RR更是低至0.197(95%CI为0.099~0.392)。 PERFECT研究中观察了1865例CHC患者接受了SOC(Peg-IFNa-2b联合RBV)治疗,其中999例(53.5%)获得SVR,随访发现5年 HCC累积发生率在SVR组 (1.1%)和未获得SVR组 之间 (7.1%)存在明显差异[32]。HALT- C研究是一项针对HCV相关性肝硬化或者高度纤维化(Ishak评 分≥3)患者的半量Peg-IFNa-2a (90ug)长期研究,研究者观察到经娴周治疗获得sVR的 患者HCC发生率明显低于未获得SVR者 ,HR为 0.19(95%CI为0.04 ~0.80)[33]。其后8.7年的随访 (平均6.1年 ),427例肝硬化患者中共有48例诊断为HCC,其中治疗组14例 (6.8%),对照组34例(15.5%),应用 PEG-IFN α-2a 对于罹患 HCC的 HR为 0.45(95%CI为0.24~0.83)。治疗组和对照组 3、 5、 7年 HCC累积发生率分别为2.6%vs 4.0%、 5.1%vs 11.1%和7.8%vs24.2%(P=0. 009)。 因此研究者指出,即便是 HCV相关性肝硬化患者仍应积极予以抗病毒治疗,有助于减少HCC的发生[34]。　　Singal等[26]Meta分 析结果发现,相对于对照组而言应用IFN α治疗的 CHC患者罹患 HCC的RR为0.43(95% CI为0.33~0.56),SVR组罹患HCC的RR为0.35(95% CI为0.26~0.46)。 欧洲肝脏研究学会和欧洲癌症研究治疗组织联合颁布 《 HCC临床实践指南 (2012年版)》 指出 :Meta分析表明使用 IFN α联合 RBV后获得 SVR的 CHC患者HCC发生的危险性明显降低 ;但如患者病情进展到肝硬化,Peg- IFNα联合RBV和 /或联合新的蛋白酶抑制剂 (如博赛泼维和特拉泼维)是否能够阻止或延缓 HCC的发生尚无结论性证据,需要更多研究证实[35]。　　避议7:CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相关性肝硬化/HCC的二级预防措施 (1,A),HCV RNA阳性的HCV相关性肝硬化患者应该在专业医师指导下进行抗病毒治疗 (2a,A)以减少或延缓HCC的发生。　　三、HBV/HCV相关眭HCC患者抗病毒治疗尚存的问题　　专家认为HBV/HCV相关性 HCC患者抗病毒治疗的意义在于 :在综合治疗的基础上,抗病毒治疗可减少HBV/HCV相关性HCC的复发率,降低终末期肝病事件的发生率,为多种治疗手段的应用创造条件。本领域尚有很多问题有待阐明,如病毒复制与HCC复发是否具有因果关系,IFN α对 HBV/HCV相关性 HCC的长期无复发生存率尚有争议,如何提高肝硬化背景患者应用IFN α的耐受性和安全性,HBV相关性 HCC患者应用Peg-IFNα的可行性,HBV相关性 HCC联合应用IFNα和NAs的 有效性,无 IFN治疗方案治疗 HCV相关性HCC患者的有效跬等,这些问题仍需要进一步研究,并期待具有更高循证医学证据的研究结果。　　总之,专家建议在 HCC的诊断治疗过程中,多学科医师共同商议治疗方案,多方面调整、维护患者的肝功能,通过综合治疗手段最大限度改善HCC患者的预后。

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