雌激素与中枢神经系统疾病

作者:周志昆,曾红兵,高植明

【关键词】  雌激素类；阿尔茨海默病；帕金森病；更年期综合征；综述文献

　　目前我国已进入老龄化社会，许多妇女将有1/3的生命在雌激素（estrogen）缺乏的状态下度过。盗汗、潮热、失眠、烦躁或者抑郁等症状在更年期妇女中非常普遍，随着年龄的增长，还会出现认知功能减退，甚至痴呆。流行病学及临床试验证明雌激素替代疗法(Estrogen replacement therapy，ERT)除了能缓解患者的症状，还能预防或推迟上述各种神经系统症状和疾病的发生。在中枢神经系统中，雌激素不仅作用于脑内与生殖相关的神经回路而影响生殖过程，而且还作用于与学习、记忆、情感以及运动协调功能相关的神经回路而影响学习和记忆。本文就雌激素与某些中枢神经系统疾病的关系及其相关机制做一综述。

　　1  雌激素与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD)

    AD是老年痴呆中最常见的一种，以认知功能障碍为主要临床表现，以中枢神经系统(CNS)存在大量老年斑的沉积和神经胶原缠结的形成为病理特征。AD在老年妇女中的发病率是同龄男子的1.5～3.1倍［1］。大量人群的回顾性及前瞻性研究和体内、外实验表明：ERT对AD的治疗有效，更重要的是能预防AD发病及推迟发病年龄［2］。

    认知包括记忆、学习、语言、注意力、时空定位等，其中记忆和学习是最重要的两项功能。大脑的海马区与记忆和学习的关系密切，在此区域发现了大量的雌激素受体(ER)。特别是雌激素α受体的分布与AD的病理变化部位高度重合［3］。乙酰胆碱(Ach)是CNS中与认知功能最直接相关的神经递质。有研究表明［4］绝经后AD患者的雌二醇水平较对照组明显降低。AD模型雌性大鼠脑内Ach能神经大量丢失，而雌激素可以增加与Ach代谢有关的乙酰胆碱转移酶的活性，促进Ach的释放并减少其重摄取，使大脑内Ach的活性增加［5］。因此，雌激素似可以通过胆碱能系统而影响认知功能。此外，雌激素还可以通过调节谷氨酸能系统和多巴胺(DA)能系统影响人类的情绪、情感和认知能力［67］。        　　老年斑和神经胶原缠结的核心结构是β淀粉样蛋白(AP)。女性绝经期前AP水平明显低于同龄男性，绝经后雌激素水平下降，AP反而明显升高，给予雌激素替代治疗后AP量显著降低［8］。雌激素不仅能减少AD中AP的生成，还可预防AP在血管中沉积［9］。AP对神经元的直接毒性作用是通过氧化物和生物膜上脂质过氧化反应造成的，这可以导致细胞膜功能的丧失和细胞凋亡，而雌激素可以增加抗凋亡蛋白BelXL的表达，并抑制Caspase介导的蛋白水解和神经毒性，从而减少AP引起的细胞凋亡［10］。同时，雌激素可以作为自由基的清除剂，提高机体抗氧化能力，并可对抗脂质过氧化反应，从而减少AP对神经元的损害［11］。除此之外，雌激素还能激活细胞内抗氧化物谷胱甘肽，帮助神经细胞抵御AP的氧化毒性作用［12］。所以，雌激素可能通过多环节对抗AP的毒性而达到防治AD的作用。

    在有明显血管疾病的痴呆病人中，约半数将会患AD病。接受雌激素治疗的患者脑血流量增加，尤其是在海马、海马沟回、颞叶等与认知功能相关的脑区［13］。Jesmin等［14］发现卵巢切除大鼠的脑血管的血管内皮生长因子和它的血管生成素受体的蛋白和基因表达显著减少，从而使前皮层毛细血管密度显著降低，而雌激素的治疗可以完全预防卵巢切除后的这种改变。雌激素对血脂代谢的影响是多方面的。它能降低血清中低密度脂蛋白的含量而增加高密度脂蛋白的含量［15］，这些有益的变化可减慢脑血管动脉粥样硬化的过程，预防血管性痴呆的发生。

    通过对脑容量变化的测定［16］，更明显地显示出妇女脑海马回的萄萄糖代谢下降与年龄有关：脑细胞对低血糖特别敏感，葡萄糖的运输有赖于雌激素，表明雌激素可能通过刺激葡萄糖的运输和代谢而改善局部脑神经元的功能。因此，雌激素可能通过改善脑神经元的代谢功能而达到防治AD的目的。

   2  雌激素与更年期神经症状        　　围绝经妇女，由于卵巢功能逐渐衰退，体内雌激素水平降低，常出现潮热、盗汗、失眠、烦躁或抑郁等更年期症状。临床采用ERT，能在一定程度上缓解各项症状。       　　人的情绪与雌激素水平呈正比。当妇女体内雌激素水平低下时，会感到情绪低沉。Harlow等［17］研究发现有抑郁史的人有较高的FSH和LH水平和较低的E2水平，认为抑郁可能与卵巢功能早期衰退有关。绝经期，雌激素水平下降和孕酮调节功能的丧失可能会导致更年期妇女产生心境障碍［18］。60例围绝经期抑郁患者对照观察表明：雌激素可降低抑郁症分值，改善围绝经期抑郁症患者的情绪和行为［19］。

    Joffe等［20］认为潮热是反映大脑对绝经过渡期激素环境改变的最主要症状，尤其是E2水平快速的波动或下降。Guthrie等［21］发现潮热的频率与FSH的升高、E2的降低和经前不适病史有关，FSH水平在那些每天1次或多次潮热的妇女中是明显升高的而E2水平在1周内有1次或没有潮热的妇女中是较高的。        　　Kravitz等［22］对12603名40～50岁的多种族（包括中国人）样本分析发现，38%的人有睡眠困难，年龄调整比例在晚期围绝经期组中最高(45.4%)。在平均年龄为56.4岁的健康绝经后妇女人群中进行的1项随机对照双盲试验研究了ERT与睡眠的关系［23］：以经皮渗透方式(雌激素贴片)给药，大多数接受治疗者主观上都感到睡眠质量有所提高，入睡困难、早醒状况、白天疲劳感等症状均有改善。推测ERT对失眠的改善作用主要可能通过E对与睡眠有关的下丘脑、海马、视前区等区域的调节有关，因为在这些区域中发现了大量的ER分布。另外，雌激素对Ach、多巴胺、5羟色胺等神经递质的调节也可能起到改善睡眠的作用。

　　3  雌激素与帕金森病(Parkinson's  disease ,PD)

    PD是以黑质纹状体多巴胺(DA)神经元功能障碍为病因的疾患，实验证实［24］：术后5周的OXV（去卵巢）大鼠脑纹状体中DA含量和释放量仅为假手术组的55%和79%。雌鼠纹状体组织的酪氨酸羟化酶(合成DA的限速酶)活性、儿茶酚O甲基转移酶(DA的代谢酶)活性、DA的释放、组织含量、受体密度等均与雌激素有相关性，说明雌激素维持锥体外神经系统功能的重要性。进一步研究发现［2526］，黑质纹状体的多巴胺能神经元主要表达雌激素β受体(ERβ)，而雌激素A受体的表达很低甚至缺如，提示ERβ可能介导了雌激素对PD的保护作用。因此，ERT可能对PD有一定的治疗作用。

     4  展望

　　综上所述，雌激素在中枢神经系统中的作用非常广泛，对绝经后妇女进行ERT可以有效缓解雌激素缺乏引起的神经系统症状，预防疾病的发生。但ERT能导致乳房、卵巢和子宫内膜肿瘤发生的危险，尤其是预防性用药，是许多老年妇女接受ERT的一大顾虑。因此急需寻找一种理想的ERT药物或其替代药物，能选择性地作用于中枢神经系统，且能尽可能减少对子宫、卵巢的副作用，而中药将有望成为临床上预防和治疗一些中枢神经系统疾病的重要方法。

【参考文献】  　　［1］WARING S C, ROCCA W A, PETERSEN R C, et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and risk of AD: a populationbased study［J］. Neurology,1999,52(5):965970.

　　［2］SHERWIN B B. Estrogen and cognitive aging in women［J］.Trends Pharmacol Sci，2002,23(11):527534.

　　［3］曾梅,鲁亚平,许浩,等. 雌激素受体α和Bcl2在阿尔茨海默病患者海马中的共存［J］. 中国医学科学院学报,2004,26(2):108111.

　［4］HOSKIN E K, TANG M X, MANLY J J, et al. Elevated sexhormone binding globulin in elderly women with Alzheimer's disease［J］.Neurobiol Aging，2004,25(2):141147.

　　［5］SINGH M, MEYER E M, MILLARD W J, et al. Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female SpragueDawley rats ［J］. Brain Res,1994,644(2):305312.

　　［6］FARR S A，BANKS W A，MORLER J E. Estradiol potentiates acetylcholine and glutamatemediated posttrial memory processing in the hippocampus［J］. Brain Res， 2000 ,864(2):263269.

　　［7］GUNDLAH C,LU N Z,BETHEA C L. Ovarian steroid regulation of monoamine oxidaseA and B mRNAs in the macaque dorsal raphe and hypothalamic nuclei［J］. Psychopharmacology (Berl)， 2002,160(3):271282.

　　［8］SMITH J D, Levin ALLERHAND J A. Potential use of estrogenlike drugs for the prevention of Alzheimer's disease［J］. J Mol Neurosci, 2003,20(3):277281.

　　［9］THOMAS T, RHODIN J. Vascular actions of estrogen and Alzheimer's disease［J］. Ann N Y Acad Sci, 2000, 903:501509.

　　［10］PIKE C J. Estrogen modulates neuronal BclxL expression and betaamyloidinduced apoptosis: relevance to Alzheimer's disease［J］. J Neurochem,1999 ,72(4):15521563.

　　［11］ROSLER M, RETZ W, THOME J, et al. Free radicals in Alzheimer's dementia: currently available therapeutic strategies［J］. J Neural Transm Suppl，1998,54:211219.

　　［12］GREEN P S, GRIDLEY K E, SIMPKINS J W. Nuclear estrogen receptorindependent neuroprotection by estratrienes: a novel interaction with glutathione［J］. Neuroscience， 1998,84(1):710.

　　［13］MAKI P M, RESNICK S M. Longitudinal effects of estrogen replacement therapy on PET cerebral blood flow and cognition［J］. Neurobiol Aging,2000,21(2):373383.

　　［14］JESMIN S, HATTORI Y, SAKUMA I，et al. Estrogen deprivation and replacement modulate cerebral capillary density with vascular expression of angiogenic molecules in middleaged female rats［J］. Cereb Blood Flow Metab, 2003,23(2): 181189.

　　［15］RICE M M, GRAVES M B, Mc CURRY S M. Estrogen replacement therapy and cognitive function in postmenopausal women without dementia［J］. Am J Med,1997, 103(3A):26s35s.

　　［16］BISHOP J, SIMPKINS J W. Estradiol enhances brain glucose uptake in ovariectomized rats［J］. Brain Res Bull, 1995,36(3):315320.

　　［17］HARLOW B L，WISE L A, OTTO M W, et al. Depression and influence on reproductive endocrine and menstrual cycle markers associated with perimenopause: the Harvard Study of Moods and Cycles［J］. Arch Gen Psychiatry,2003,60(1):2936.

　　［18］CYR M, CALON F, MORISSETTE M, et al. Estrogenic modulation of brain activity: implications for schizophrenia and Parkinson's disease［J］.Psychiatry Neurosci，2002,27:1227.

　　［19］李长忠，赵英姿，兰守敏，等. 雌激素治疗对围绝经期妇女抑郁相关症状的影响［J］.中国临床康复, 2004,8(3):67746775.

　　［20］JOFFE H，SOARES C N，COHENL S. Assessment and treatment of hot flushes and menopausal mood disturbance［J］. Psychiatr Clin North Am, 2003,26(3):563580.

［21］GUTHRIE J R, DENNERSTEIN L, HOPPER J L，et al. Hot flushes, menstrual status, and hormone levels in a populationbased sample of midlife women［J］. Obstet Gynecol,1996, 88(3):437442.

　　［22］KRAVITZ H M, GANZ P A, BROMBERGER J, et al. Sleep difficulty in women at midlife: a community survey of sleep and the menopausal transition［J］.Menopause,2003,10(l):1928.

　　［23］Polo KANTOLA P, ERKKOLA R, HELENIUS H, et al. When does estrogen replacement therapy improve sleep quality? ［J］.Am J Obstet Gynecol,1998,178(5): 10021009.

　　［24］左萍萍，隋亚平，葛秦生.雌激素对去卵巢大鼠黑质纹状体多巴胺系统的影响［J］.生殖医学杂志，2002,11( 3) :140144.

　　［25］WESTBERG L, HAKANSSON A, MELKE J, et a1. Association between the estrogen receptor beta gene and age of onset of Parkinson's disease［J］. Psychoneuroendocrinology, 2004, 29(8):993998.

　　［26］HAKANSSON A, WESTBERG L, NILSSON S, et a1. Interaction of polymorphisms in the genes encoding interleukin6 and estrogen receptor beta on the susceptibility to Parkinson's disease［J］. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2005, 133(1):8892.