Alzheimer病及其前期的认知功能障碍与影像学改变

作者：刘洁琼，张新卿    作者单位：100053北京，首都医科大学宣武医院神经内科

【关键词】  Alzheimer病

    Alzheimer病(AD)是老年期痴呆中最常见的类型，是以进行性智能减退为特征的中枢神经系统变性疾病，目前尚无可靠的生物学诊断指标。1991年Braak等［1］阐述了AD首先累及内嗅皮质，然后逐渐波及海马和新皮质的病理改变过程；这种病理改变在患者出现明显的临床症状多年之前就已经存在了。由于AD患者的认知功能障碍和脑萎缩是隐袭出现的，一些老年记忆减退者及轻度认知功能障碍(MCI)患者可能是AD的前期阶段，其也具有AD的病理改变，这就需要尽早识别以便及时干预。因此，早期识别AD的敏感指标成为研究的热点，认知功能和神经影像学检查以其安全、无创伤的优点而倍受关注。现对AD及其前期的认知功能障碍与影像学改变综述如下。

    1  年龄相关的记忆损害(AAMI)与影像学改变

    AAMI是Crook等提出的美国国立精神卫生研究所(NIMH)的诊断概念，指50岁以上的中老年人主诉记忆力下降，客观记忆测验成绩低于正常青年人记忆均数的一个标准差以上，排除痴呆和其他药物、精神病等引起的记忆力下降。因为研究方法和诊断标准不同［2］，AAMI的患病率从7％～38.4%，进展为痴呆的年转换率从1％～3％到24％。一项纵向随访3年的研究［3］显示AAMI进展为痴呆的危险性是记忆正常的健康老年人的3倍。AAMI从其提出之日起就成为争论的焦点：其到底是AD发病前的中间过渡阶段，还是良性的正常老龄化的一种表现，还没有定论。AAMI主要表现为记忆障碍，也可伴有其他认知功能的损害。在记忆方面主要表现为逻辑记忆、瞬时记忆和延迟记忆能力的下降［4］；Hanninen等［5］研究认为AAMI患者存在额叶功能异常，主要包括注意和执行功能障碍。早期关于AAMI的影像学研究［4,6］多集中在MRI的形态学测量上，主要表现为双侧海马体积均缩小，以右侧海马头部缩小最明显，并出现了海马结构不对称性的逆转现象，即正常人的右侧海马体积大于左侧，而AAMI患者则为左侧大于右侧，这种现象可用来预测AD的发生。对AAMI患者额叶测量的研究［5］表明其额叶体积与健康老年人相比无明显差异。关于AAMI的功能影像学研究较少，一项正电子发射断层扫描（PET）研究［7］显示，AAMI患者的颞、顶叶代谢与健康老年人相比无明显异常而仅发现丘脑和基底节的低代谢，但因这项研究没有对照组，故缺乏说服力。AAMI患者主要表现为记忆和执行功能障碍，而海马的主要功能是学习和记忆，执行功能则与额叶有关，认知功能的改变可能与相应部位的病理改变有关。Soininen等［6］研究认为海马和杏仁核的体积与AAMI患者的视觉记忆测验结果有关。在关于额叶体积与功能的相关性研究［5］中，AAMI组的威斯康星卡片分类测验成绩与右侧额叶体积呈正相关；而健康老年人的威斯康星卡片分类测验成绩却与右侧额叶体积呈负相关，词语流畅性测验成绩与左侧额叶体积呈正相关。但是因为难以获得病理学证据，而且存在诊断标准不统一等多方面的问题，近年来关于AAMI的研究越来越少。

    2  MCI与影像学改变

    MCI是Flicker于1991年首先提出的，指介于正常老龄和痴呆之间的一种认知功能缺损状态，是公认的AD的高危因素。Petersen等［8］研究认为每年约有10％～15％的MCI患者发展为AD，比健康老年人痴呆的发生率高10倍。因此，早期发现和及时干预MCI成为近年来研究的重点。MCI患者表现为选择性的认知功能障碍，主要表现为记忆、执行功能和注意功能受损。Griffith等［9］认为MCI患者较健康老年人有情景记忆、语义知识、执行功能、笔算和空间注意力的障碍，而听觉注意力和工作记忆等则不受累。孙厚亮等［10］研究认为MCI患者主要表现为记忆和执行功能障碍，在计算力、定向力、视空间功能方面与健康老年人相比无明显差异。而周爱红等［11］认为MCI患者有注意功能障碍，其选择注意功能有下降趋势，而持续和分散注意能力正常，注意障碍既是疾病的早期症状,也是提示病情进展的一个敏感指标。MCI初期的影像学研究［12,13］仍集中于MRI的脑结构测量，主要表现为海马和内嗅皮质体积缩小，纵向研究还发现海马和内嗅皮质体积的大小及其年萎缩率对预测疾病进展有一定价值，若海马或内嗅皮质的体积较小，其进展为痴呆的可能性较大；而且内嗅皮质体积改变是比海马更敏感的指标。功能影像学技术尤其是功能MRI（fMRI）、MR波谱分析（MRS）和PET等的研究逐渐成为热点，并显示出较形态学（MRI）测量更大的优越性。fMRI研究［14］显示MCI患者海马活性增强而体积无明显变化，但随着疾病进展其活性减退并伴萎缩。MRS研究［15］显示MCI患者的肌醇（MI）/肌酸（Cr）值较健康老年人升高，较AD患者明显降低，而N乙酰基天门冬氨酸（NAA）/Cr值在MCI组并不下降，只在AD组出现下降，这表明反映胶质细胞活性的MI/Cr值比反映神经元完整性的NAA /Cr值在MCI的诊断中更有意义。PET研究［16］显示进展型MCI患者的顶下小叶糖代谢减低，并认为PET检查能够预测MCI向AD的进展，尤其与载脂蛋白E基因型检查联合使用时预测作用更大。病理检查发现MCI患者的内嗅皮质和海马出现神经原纤维缠结（NFT），并伴有神经元缺失和突触减少，从而出现该部位结构和功能的异常，不仅有记忆力下降，也有内颞叶的萎缩和代谢异常；而执行功能和注意力有关的研究缺乏病理学基础。在MCI患者认知功能与影像学关系的研究方面，Duarte等［17］认为MCI患者的记忆下降与内颞叶和额叶，以及执行功能与额叶等均没有明确的相关关系，而正常老年人的认知功能和相应脑结构体积呈负相关关系，即内颞叶和额叶体积减小而认知功能却相对较好；AD患者则相反，相应脑结构体积越小认知功能就越差。出现这种情况也许是由于目前的诊断标准不能有效的把MCI从早期AD患者和健康老年人中识别出来，3种不同的相关关系的组合导致没有明确的相关关系。另一种可能性是MCI为正常老年人和AD两种截然不同相关类型的过渡阶段，导致认知功能与脑结构的零相关。国内一项单光子发射计算机断层扫描（SPECT）研究［18］提示MCI患者的认知功能与脑血流灌注之间有良好的相关性，二者结合可更客观地评价脑功能改变，提高准确性。

    3  AD与影像学改变

    AD患者通常最早出现记忆障碍，随后出现语言、视空间和多种认知功能障碍，即全面性认知功能障碍。王华丽等［19］提出注意障碍可能是AD的特征性症状之一，并认为注意与多种认知过程如感知、记忆和语言理解等密切相关。注意力的保持涉及多种递质系统的生物学功能，如蓝斑皮质去甲肾上腺素能系统及其调节的新皮质和海马区、中脑边缘和中脑纹状体的多巴胺能系统。此外，中枢胆碱能系统在注意的加工过程中占据非常重要的地位，而AD患者胆碱能水平低下，势必会影响患者保持注意的能力。早期关于AD的MRI研究主要是感兴趣区的测量，包括海马、内嗅皮质、海马旁回、杏仁核、额叶、顶叶和扣带回等，其中海马和内嗅皮质一直是研究的热点。大量横断面研究显示轻度AD患者较正常人的内嗅皮质萎缩22%～39%，Du等［20］的纵向研究的结果显示内嗅皮质的年萎缩率是(7.1±3.2)%，并认为在AD的诊断方面，内嗅皮质年萎缩率是最佳的指标，这和AD始于内嗅皮质的病理过程是一致的。AD患者的MRS研究主要显示内颞叶组织的NAA水平降低和MI水平升高。张新卿等［21］对轻、中、重度痴呆患者进行的PET研究发现，AD患者的脑葡萄糖代谢减低出现的顺序是由双侧颞、顶区开始，向左额区发展，然后累及右额区。一项SPECT研究［22］也显示AD患者额、颞、顶叶皮质局部脑血流（rCBF）明显减少，其中颞、顶叶皮质rCBF的改变和简易精神状态检查量表（MMSE）评分呈正相关。AD早期表现为记忆障碍，逐渐发展为全面的认知功能障碍，与Braak等［1］阐述的首先累及内颞叶结构，逐渐波及新皮质的AD的病理改变过程是一致的，在影像学上则表现为由内颞叶结构萎缩和代谢异常，逐渐波及全脑的萎缩和代谢异常。可是长期以来对于AD患者脑萎缩部位与认知功能对应关系的研究尚未达成共识。de Leon等研究［23］认为内颞叶结构尤其是海马萎缩与情景记忆相关，其他的认知功能随着AD的病理改变从边缘系统向新皮质的蔓延逐渐受累。一般认为额叶与执行功能有关，而Duarte等［17］研究AD患者局部脑萎缩与认知功能障碍的关系，结果表明内颞叶结构损害主要影响记忆，额叶损害既影响记忆又影响执行功能，而且上述认知功能与脑萎缩的程度是一致的；而在健康老年人中却没有这种关系。

    综上所述，AAMI患者表现出与MCI、AD患者类似但较轻微的认知功能和影像学改变，比正常老年人更易进展为AD［3］，这支持AAMI是AD的前期阶段，而并非良性的正常老龄的一种表现。MCI到AD各阶段的病理学研究表现为始于内嗅皮质、海马逐渐波及内颞叶和新皮质的NFT、老年斑（SP）、神经元缺失等改变，因而出现不同时期相应的脑功能和结构的异常，临床表现为记忆和执行功能障碍，影像学检查上出现脑相应部位的萎缩和血流、代谢异常。但因为脑解剖结构和纤维联系较为复杂，目前对MCI和AD患者的认知功能障碍和脑萎缩部位的关系尚未达成共识。近年来，影像学技术日益进步，高场强磁共振和各种功能影像学技术的发展，将有助于认知功能障碍与脑结构的研究。

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