乌司他丁对肢体缺血再灌注性肺通气和氧合功能的影响

　　作者：郑浏璞，王良荣，赵喜越，林丽娜 作者单位：温州医学院附属第一医院 麻醉科，浙江 温州 325000

　　【摘要】目的 ：观察乌司他丁对肢体缺血再灌注性肺通气和氧合功能的影响，为临床应用提供实验依据。方法：选择应用止血带的下肢手术患者30例，随机分为对照组和治疗组。对照组在上止血带前10 min静脉滴注生理盐水100 mL;治疗组则在相同时间内静滴乌司他丁溶液(0.6×104 U/kg)100 mL。分别于上止血带前0 h、松止血带后2 h、6 h、24 h取血测血气记录动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，计算肺泡动脉血氧分压差(PA-aO2)和氧合指数(OI)值。结果：对照组在2 h，6 h，24 h时点PA-aO2差值较0 h时点的明显增大(P <0.01)，治疗组各时点组内的变化差异无显著性，治疗组6 h时点的差值增大幅度较对照组小(P <0.05)。OI值各组变化与PA-aO2相反。而两组PaCO2值在2 h都有升高(P <0.01)，在6 h，24 h时点恢复，且两组间差异无显著性。结论：乌司他丁预处理能改善肢体缺血再灌注损伤后的肺泡的通气功能和氧合功能，对缺血后再灌注损伤组织有保护作用。

　　【关键词】 乌司他丁 再灌注损伤 肺泡动脉血氧分压差 氧合指数

　　Effect of Ulinastatin on the parameters of pulmonary ventilation and oxygenation induced by reperfusion injury after ischemia of lower extremity

　　ZHENG Liupu，WANG Liangrong，ZHAO Xiyue，LIN Lina.

　　Department of Anesthesiology，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou，325000

　　Abstract: Objective: To obsenve the effect of Ulinastatin on the parameters of pulmonary ventilatory function and oxygenation induced by reperfusion injury after ischemia of lower extremity. Methods: Thirty cases of lower limb operation were randomly assigned to two groups: Control group (n =15)was administered saline 100 ml intravenously at 10 minutes before appli-cation of tourniquet. Treatment group (n =15) was undergone the treatment of Ulinastatin(0.6×104 U/kg) solution 100 ml replace the saline intravenously at the same time and the same application of tourniquet compared with control group. Peripheral arterial blood was sampled at the time of prior to the application of tourniquet (0 hour)，and at 2 hours (2 h)， 6 hours (6 h)， and 24 hours (24 h) after releasing tourniquet，for the measurement of arterial blood gas analysis and the calculation of the alveolar-arterial PO2 difference (PA-aO2) and oxygen index (OI) and the partial pressure of carbon dioxide in artery (PaCO2) were made. Results: The parameters of PA-aO2 was significantly elevated at 2 hours， 6 hours and 24 hour after releasing tourniquet compared with that in 0 hour before application of tourniquet in control group (P <0.01)， the same variation was not appeared in the treatment group with Ulinastatin. It was showing lower PA-aO2 in the treatment group than that in the control group at 6 hours. The change of OI was opposite to PA-aO2， and the PaCO2 was significantly elevated at 2 h in both groups. Conclusion: Ulinastatin treatment can improve the disfunction of pulmonary ventilation and oxygenation induced by reperfusion injury after ischemia of Lower Extremity and show protective effect against the reperfusion injury after ischemia.

　　Key words: Ulinastatin;reperfusion injury;PA-aO2;OI;PaCO2

　　止血带具有减少术中出血和保持术野清晰的优点，现已被广泛应用于四肢手术中，但伴随广泛应用后所暴露出来的并发症也逐渐被大家所认识， 其中最受关注的是止血带应用后所引起的肢体缺血再灌注损伤。研究表明，肢体缺血再灌注不仅能加重局部缺血组织的损伤，严重者尚能引起全身炎症反应综合征(SIRS)，甚至远隔的多器官功能障碍(MODS)，其中以肺的受累最为常见[1-3]。近年来多项研究表明，乌司他丁(Ulinastatin，UTI)可减轻缺血再灌注损伤[4]。本研究拟观察乌司他丁对下肢缺血再灌注性肺通气及氧合功能的影响，为临床治疗提供实验依据。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　选择自2008年4月到2008年12月间收治我院的下肢手术患者30例，男19例，女11例;年龄20～60岁。所有患者均无心肺基础疾病，ASA评分I～II级。排除患有慢性支气管炎、肺气肿等肺部疾病或肺功能减退、外伤引起肺损伤的患者;排除患有高血压、糖尿病的患者。

　　1.2 方法

　　30例随机分成两组，每组15例。所有病例入手术室后均实施硬膜外麻醉。在麻醉达成后行右侧桡动脉穿刺置管，封肝素帽备用。对照组在上止血带前10 min静脉滴注生理盐水100 mL;乌司他丁治疗组则在相同时间内静脉滴注乌司他丁溶液(0.6×104 U/kg)100 mL;所有病例均分别在上止血带前0 h、松止血带后2 h，6 h，24 h抽取动脉血4 mL;做血气分析(7+)，剩余血液离心，取上清液于-20 ℃保存待测。观察两组上止血带前后不同时间的动脉血血气分析血液含氧指标变化。两组患者的性别、年龄、ASA评分、止血带时间、体重等均差异无显著性(P >0.05)，具有可比性。见表1。

　　1.3 统计学处理方法

　　组间比较采用两独立样本t检验及卡方检验。组内比较采用重复测量方差分析和单因素方差分析。

　　2 结果

　　2.1 二氧化碳分压(PaCO2)，肺泡动脉血氧分压差(PA-aO2)和氧合指数(OI)的水平变化

　　与上止血带前(0 h)相比，对照组与治疗组的PaCO2均在2 h时点有所升高(P <0.01)，其余时点变化差异无显著性。两组之间比较差异无显著性。

　　对照组在2 h，6 h，24 h时点PA-aO2值较0 h时点明显升高(P <0.01)，24 h时点有所恢复，而治疗组2 h，6 h，24 h时点与0 h比组内变化差异无显著性。两组比较则显示治疗组在6 h时点与对照组比差异有显著性(P <0.05)。

　　对照组在2 h，6 h，24 h时点OI值较0 h时点明显下降(P <0.01)，24 h时点有所恢复，治疗组的相同时点与0 h比较则差异无显著性。治疗组在6 h时点与对照组比差异有显著性(P <0.05)(见表2)。

　　3 讨论

　　止血带在外科手术中的应用已非常广泛，伴随而来的并发症问题也越来越受重视。相较于疼痛、血压升高、术后出血、骨骼肌和神经损伤等，肢体缺血再灌注所导致的远隔脏器的损伤表现更多样、范围更广泛、程度也更严重。其中肺脏因其高灌注、与外界接触面积大及对肢体缺血再灌注产生的氧自由基非常敏感等原因而最易受累，表现为急性肺损伤(ALI)或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，其临床表现为非心源性肺水肿、肺动脉高压、氧疗无效的低氧血症及肺顺应性下降。研究证明这种损伤与氧化应激有关[5-6]。

　　乌司他丁是从男性尿液中分离纯化的一种典型的Kuniz型的蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区。由于两个活性功能区均有其自身的抑酶谱且不完全重叠，这使得乌司他丁成了广谱蛋白水解酶抑制剂，在胰腺炎、休克治疗方面均有大量应用[7]。多项研究表明乌司他丁可减轻缺血再灌注损伤[8-9]，然而其保护作用的产生机制尚不十分清楚。目前国内外多数认为主要是其超广谱的蛋白酶抑制作用在发挥保护作用。

　　临床上乌司他丁对肢体缺血再灌注后肺损伤的作用目前报道甚少。本实验着重观察了乌司他丁对下肢缺血再灌注病人肺通气功能和氧合功能的影响。

　　3.1 肺通气功能的影响 肺呼吸的主要环节包括肺的通气和换气过程。在一般情况下，肺泡气中的CO2分压(PACO2)与动脉血中的CO2分压(PaCO2)相等，故在体内CO2不变或变化较小的情况下，PaCO2即反映肺的通气功能状态。

　　本实验中两组PaCO2值随时间推移均出现先升高后下降的趋势，两组与上止血带前比较在松止血带后2 h点都出现统计学上有显著意义的升高(P <0.01)，而在6 h点这种差异已经恢复(P >0.05),说明肢体缺血再灌注对肺的通气功能存在着损害，但程度较轻，2 h时间点最明显。而两组间比较发现虽然在数值上有所差异，但此种差异在统计学上无明显意义。其原因可能是由于短时缺血后再灌注对肺的损害较轻以及CO2肺内弥散系数大，改变更易于被纠正的关系。至于乌司他丁对肢体缺血再灌注后肺通气功能是否有保护作用，尚有待大样本观察来确定。

　　3.2 肺氧合功能的影响 肺氧合功能指标如PA-aO2、OI等对建立诊断、严重性分级和疗效评价等均有重要意义[10]。PA-aO2是肺泡气和动脉血氧分压之间的差值，是用于判断氧弥散能力的一个重要指标之一。OI是PaO2与吸氧浓度的比值，常用于低氧血症的评分，正常值为400～500。当该参数低于200时，提示有ARDS发生或者患者存在重度肺损伤[10-11]。

　　实验中对照组患者在松止血带后各时点动脉血中指标与上止血带前相比，OI明显下降(P<0.01)而PA-aO2明显升高(P <0.01)，提示止血带使用后的缺血再灌注损伤可损害肺氧合功能。其改变在松止血带后2 h已出现，6 h左右到达高峰，而在24 h恢复，提示缺血再灌注性肺损伤的时间规律。而乌司他丁组各时点的PA-aO2和OI值与上止血带前相比变化均不明显，差异无统计学意义(P >0.05)，提示该组患者在肢体缺血再灌注后并不表现肺氧合功能的损伤。 另外，在乌司他丁组与对照组的组间比较中发现，在松止血带后6 h这一时点两组出现明显差别(P <0.05)。这说明了用乌司他丁预处理能明显改善肢体缺血再灌注后损伤肺的氧合功能，提示乌司他丁预处理对肢体缺血再灌注肺损伤有保护作用。关于乌司他丁对肢体缺血再灌注后肺通气和氧合功能的保护作用的机制及其量效关系尚有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] 王胜惠.近10年来国内对肢体缺血再灌注损伤基础病理研究进展[J].黑龙江医学,2005,29(7):498-501.

　　[2] Fantini GA, Conte MS. Pulmonary failure following lower torso ischemia: clinical evidence for a remote effect of reperfusion injury[J]. Am Surg, 1995, 61(4):316-319.

　　[3] Morsey H, Aslam M, Standfield N. Patients with critical ischemia of the lower limb are at risk of developing kidney dysfunction[J]. Am J Surg,2003 ,185(4):360-363.

　　[4] 陈依君. 乌司他丁对机体的保护作用[J]. 上海第二医科大学学报,2005,25(8):863-865.

　　[5] Connor N, Williams C, Ciesielski W, et al. Global effects of xanthine oxidase stress on alveolar type II cells [J]. Pediatr Crit Care Med, 2002,3(3):280-287.

　　[6] Nanavaty U B,Pawliczak R, Doniger J, et al.Oxidant-in-duced cell death in respiratory epithelial cells is due to DNA damage and loss of ATP[J]. Exp Lung Res,2002,28(8):591-607.

　　[7] Tobin MJ.Respiratory monitoring[J]. JAMA, 1990, 246(1): 244-251.

　　[8] Cao ZL,Okazaki Y,Naito K et al.Ulinastatin attenuates reperfusion injury in isolated blood-perfused rabbit heart[J].Ann Thorac Surg,2000,69(4):1121-1126.

　　[9] 金丽艳,徐军美,贺志飚,等.乌司他丁对大鼠急性肺损伤的保护作用及其机制[J].临床麻醉学杂志,2007,23(11):921-922.

　　[10] 陆再英,钟南山,谢毅，等.内科学[M]. 7版.北京:人民卫生出版社,2008:152.

　　[11] 刘伟权,熊杰,商薇薇.肺功能氧合指标监测在呼吸道管理中的应用[J].中国实用护理杂志，2007,23(8):14-16.