视神经脊髓炎新认识

作者：陈道文    作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经内科

【关键词】  视神经脊髓炎

    1  NMO的概念及临床特征

    经典NMO的概念是指双侧视神经炎和严重横贯性脊髓炎同时或短期内相继发生的一种单相病程疾病。20世纪末，Wingerchuk等［4］回顾总结了71例NMO患者临床资料，拓展了NMO定义范畴，主要观点包括：视神经炎和脊髓炎两者可同时出现、很短时间内相继出现或相隔较长时间（数月或数年）出现；视神经炎可为双眼受累，也可单眼受累；有些患者病情反复发作称为复发型NMO。故NMO可为单相病程，亦可呈缓解复发的多相病程。80%～90%的NMO病例为反复视神经炎和脊髓炎发作的复发型NMO［5］。部分患者脊髓炎出现前视神经炎可反复多次发作，反之亦然。反复发作的脊髓炎或视神经炎被称为复发性脊髓炎或复发性视神经炎［5］。

    NMO的确切发病率和患病率均不清楚，原因之一是缺乏统一公认的诊断标准，易与MS混淆。在西方白种人中NMO占中枢神经系统脱髓鞘疾病的比例不足1%。而在非白种人群，NMO明显多见，如日本NMO占中枢神经系统脱髓鞘疾病的比例是20%～30%，香港36%，新加坡48%，印度10%～20%。NMO平均发病年龄39岁，不同人种女性患病均明显多于男性，女性患者占所有病例数80%以上［5, 6］。单病程NMO和复发型NMO临床特征也存在一些差别。Wingerchuk等［4］报道，单病程NMO平均发病年龄29岁（1～54岁），复发型NMO 39岁（6～72岁）。复发型NMO女性比例更高，达83%。首次临床事件发展成为双侧视神经炎和脊髓炎（NMO经典定义）的平均时间，单病程NMO是5 d（0～151 d），复发型NMO是166 d（2～730 d）。单病程NMO临床事件表现更为严重，54%的受累视神经经历过视力完全丧失，而复发型NMO中只有28%，单病程NMO中70%的患者出现过截瘫，复发型NMO中仅有31%。虽然单病程NMO临床事件比复发型NMO严重，但绝大多数单病程NMO因为以后不会复发，并长期保持稳定，没有累积损伤，疾病恢复和神经功能保持会更好，5年生存率90%，往往死于其他病因。复发型NMO的复发频率个体之间差异很大，有可能几次发作在数月内出现，也可能缓解期超过10年。55%的患者1年以内出现视神经炎或脊髓炎复发，这一比例3年内增加至78%，5年内达90%。虽然首次视神经炎和脊髓炎事件后功能恢复比单病程NMO更好，但反复发作的累积效应使得复发型NMO的神经功能障碍反而更为严重。病程5年以上的患者，超过半数患者至少一只眼睛功能性盲（视力0.1以下），接近一半的患者没有双侧辅助不能行走，5年生存率68%。严重颈脊髓炎导致呼吸衰竭在复发型NMO更常见，几乎1/3的患者会出现，也是此类患者死亡的主要原因。

    2  NMO与视神经脊髓型MS（OSMS）的鉴别诊断

    视神经和脊髓是东方人中枢神经系统脱髓鞘疾病的好发部位。在日本，以复发性视神经炎和脊髓炎为特征，脑部几乎不受累或很少受累的一类独特的脱髓鞘疾病，称为OSMS或亚洲型MS［7］。相关文献［7, 8］报道OSMS女性多见，相对起病年龄晚，视神经和脊髓受累严重，CSF细胞数增高，寡克隆带（OB）出现率低。OSMS在日本多见，超过30%的中枢神经脱髓鞘病例可能是OSMS，被认为是日本MS的一种独特类型。但现有资料［2］表明其与复发型NMO在发病年龄、MRI、CSF和病理均相似，特别是OSMS患者中也存在较高的NMOIgG 血清阳性率（58%），提示两者可能是同一疾病。最近，日本一项回顾性研究［9］发现，OSMS病例中脊髓病灶超过3个椎体长度的患者（占2/3比例）临床特征类似复发型NMO，而脊髓病灶局限的患者临床特征似经典MS，提示长脊髓病灶OSMS更可能是复发型NMO。NMO不同于OSMS的主要证据如下：

    2.1  临床表现  相对于OSMS的平均发病年龄（29岁）和性别比（女性占2/3），NMO平均发病年龄更晚，女性所占比例更高。典型NMO中视神经炎可表现完全视力丧失，眼球活动时眼部疼痛，经治疗后视力部分恢复，临床症状重于OSMS。同时发生的双侧视神经炎是NMO的特征性表现，而在OSMS中少见。NMO脊髓炎多为急性“纵向延伸横贯性脊髓炎”（LETM），脊髓病灶一般长达数个椎体长度。临床表现快速进展的双下肢瘫或四肢瘫，病变部位以下感觉丧失，大小便潴留或失禁，部分颈脊髓病变上升至脑干可导致呃逆、呕吐和神经源性呼吸衰竭［1, 4］。

    2.2  神经影像学表现  NMO脊髓炎急性发作时脊髓MRI会出现明显异常。最显著的特征是大多数病灶超过3个椎体长度，呈长T1和长T2信号改变，增强可见斑片状强化，病变主要位于脊髓中央，受累节段可见脊髓肿胀。随着时间推移，脊髓肿胀和强化变为持续髓内T2异常信号和/或脊髓萎缩。而典型MS病灶一般不超过1～2个椎体长度，轴位上显示病灶局限，位于脊髓髓内偏外侧。NMO视神经炎急性发作时，头颅MRI可有受累视神经或视交叉肿胀和/或强化［4, 5］。经典NMO定义为无脑部病灶和症状，而目前认为NMO出现脑部病灶并非少见。Pittock等［10］回顾分析60例NMO患者系列头颅MRI检查结果， 36例（60%）显示脑部病灶，其中6例（17%）出现临床症状。绝大多数脑部病灶为非特异性改变，部分呈MS样（10%）或不典型MS样（8%）改变。这些病灶主要位于脑干、间脑或大脑半球。

    2.3  实验室检查  大约85%的OSMS患者CSF中可检测到寡克隆带，而在NMO患者中出现率仅15%～35%。IgG合成指数NMO也同样明显低于MS。NMO急性期CSF白细胞数可超过50个/mm3, 可有中性粒细胞，这种CSF改变在典型MS非常少见［4, 5］。近年来，免疫学研究又发现新证据显示NMO与MS两者之间明显不同。

    2.4  病理  相对于典型MS最容易侵犯脑室周围白质、小脑和脑干，NMO常选择性地累及视神经和脊髓。NMO脊髓病变具有不同于MS的特征，为多个脊髓节段的广泛脱髓鞘，伴同时累及灰白质的空腔形成、坏死和急性轴突病变，病灶中有显著嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，围绕透明样变血管周围，有免疫球蛋白（IgG和IgM）和补体活化产物的沉积，呈特征性的框边样（rim）和玫瑰花形（rosette），提示体液免疫机制参与了NMO发病过程［11］。

    2.5  治疗及预后  虽然没有大样本临床对照试验证实有效，免疫抑制剂和血浆置换被建议用于NMO治疗。MS的一线用药是免疫调节药物β干扰素和格拉默（glatiramer acetate）。NMO预后也不同于MS，早期报道NMO的5年生存率仅为68%，死因主要是严重脊髓病变致呼吸衰竭。近年来，随着诊断和治疗水平提高，NMO预后已有改观，然而，每年约2次的平均复发率仍使得NMO比MS更早致残［4, 5, 12］。

    3  NMO免疫学研究

    近年有关NMO研究领域的一个重要发现当属Lennon等［2］报道的NMOIgG。作为NMO特异性的生物学标志物，该抗体诊断北美NMO的敏感性是73%，特异性是91％；诊断日本OSMS的敏感性是58%，特异性100％。NMOIgG在诊断北美NMO患者和日本OSMS患者中的敏感性和特异性均无明显差异，进一步提示亚洲OSMS可能就是西方的复发型NMO。该文献还报道，NMOIgG血清阳性率在复发性横贯性脊髓炎中占52%，在同时发生或复发性视神经炎而脑MRI阴性的患者占25%。Weinshenker等［13］随访研究发现，首次发生的横贯性脊髓炎且NMOIgG血清阳性患者，1年内有55%的患者出现脊髓炎或视神经炎复发（转变为NMO），而NMOIgG血清阴性的患者无1例再发临床事件。提示单次或复发性横贯性脊髓炎，双侧同时发生的视神经炎或复发性视神经炎最终有部分病例发展为NMO，NMOIgG血清阳性有一定预报作用。最近的研究［14］还发现缺乏NMO症状或体征的临床确诊的系统性红斑狼疮（SLE）或干燥综合征（SS）患者不出现NMOIgG，临床或血清学证据提示为SLE或SS的患者中，有NMO表现者NMOIgG的检出率要高于无NMO表现者。因此，至少在NMOIgG血清阳性患者，NMO与SLE或SS共同出现预示两种自身免疫性疾病共存，而不是自身免疫性疾病所致血管炎并发症继发引起的NMO样表现。

    NMOIgG在小鼠中枢神经系统免疫组化结合位点主要位于软脑膜和软脑膜下，以及小脑、中脑、脊髓白质和灰质的VirchowRobin间隙和微血管。还呈筛孔样分布于室管膜下白质和中脑软膜下层［2］。进一步的研究［3］发现NMOIgG的靶抗原是AQP4。AQP4是位于星型胶质细胞质膜上的一种整合蛋白，集中分布于血脑屏障星形胶质细胞足突部位，是目前第一个被发现的与人类中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病有关的自身抗原。它在视神经和脊髓中含量丰富，整个脑中也有分布。AQP4是中枢神经系统含量最丰富的水通道蛋白，在维持脑内水平衡过程中起重要作用，与水中毒或局灶脑缺血后脑水肿形成有关［3］。Pittock等［15］发现部分NMO患者脑部MRI异常信号主要位于下丘脑，偶尔也会延伸至围绕第三、第四脑室旁的脑组织，而这些部位也正是AQP4富含区域。

    Paul等［16］克隆并表达了人类AQP4，利用重组AQP4建立了一种新的放射免疫沉淀分析法（RIPA）测定NMO患者及其他相关疾病患者血清AQP4抗体，在不同疾病患者中的阳性率分别为：NMO 57%（21/37），LETM 100%（6/6），MS 3%（4/144），其他神经系统疾病1%（1/73），风湿性疾病及健康人均为0。诊断NMO的敏感性57%，特异性98%。Roemer等［17］比较了AQP4在NMO和MS病灶中的不同表达，MS病灶中AQP4表达与脱髓鞘活动程度明显相关，而所有NMO病灶中AQP4表达显著缺失，且与病灶活动度、组织坏死程度及中枢神经受累部位无关。某些病灶中尽管AQP4缺失，但有髓神经纤维还有相当数量保留，提示AQP4缺失并不反映坏死和细胞缺失，AQP4缺失可能发生在NMO发病的早期［1］。

    4  NMO疾病谱

    由于NMOIgG诊断NMO具有高度特异性，Wingerchuk等［18］已将其纳入2006年修订的NMO诊断标准中（作为3项支持诊断标准中的1项），该诊断标准在有视神经和脊髓受累表现的中枢神经系统脱髓鞘疾病中诊断出NMO的敏感性是99%，特异性90%。不仅如此，Wingerchuk等［5］近期还提出了NMO疾病谱的概念，该疾病谱涵盖：（1）NMO（2006年定义）；（2）NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓炎（脊髓MRI病灶长度≥3个椎体）， ②复发性或双侧同时发生的视神经炎；（3）亚洲OSMS；（4）伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎；（5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。

    5  小结

    目前，多数临床、影像、免疫和病理等研究结果提示NMO是不同于MS的一种疾病，体液免疫在NMO发病过程中可能起重要作用，NMO治疗有别于MS。临床遇到中枢神经系统脱髓鞘疾病（尤其以视神经和脊髓受累为主的病例）应及早明确诊断，建议采用Wingerchuk等制定的NMO诊断标准（2006年修订版本）。尽管血NMOIgG检测是诊断NMO的一个非常有用的工具，但如果缺乏NMOIgG结果以及NMOIgG结果阴性，使用新标准NMO诊断仍可确立。由于目前尚缺乏诊断NMO和MS的金标准，二者的诊断标准仍可能会重新修订，导致NMO与MS关系的研究比较困难，争论在相当长时间内仍将会存在。

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