视网膜分支静脉阻塞的临床研究任重道远
发表时间：2011-12-01 浏览次数：692次
作者：魏文斌 作者单位：首都医科大学附属北京同仁医院 眼科中心，北京
【摘要】 视网膜分支静脉阻塞由多种因素联合作用引起，目前缺乏有效治疗手段。治疗前视力可能是重要的预后因素。黄斑格栅光凝、眼内注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)或抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及玻璃体手术是目前用于治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的主要方法，但均存在一定的局限性和并发症。
【关键词】 视网膜分支静脉阻塞;视力预后;黄斑水肿
Clinical research on branch retinal vein occlusion： a difficult task and an uphill journey
WEI Wenbin.
Beijing Tongren Eye Center， Affiliated Beijing Tongren Hospital， Capital Medical University， Beijing China， 100730
[Abstract] Branch retinal vein occlusion is predisposed by various systemic and local factors. Up until now， there have been no satisfactory treatment options. Visual pretherapy is important to visual prognosis. The main treatments， including macular laser grid photocoagulation， intraocular injections of steroids and anti-vascular endothelial growth factor agents， and vitrectomy， are unsatisfactory because of some complications and limitations.
[Key words] branch retinal vein occlusion; visual prognosis; macular edema
视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)自Leber于1877年报道至今，其发病机制尚未完全明了，普遍认为是由多因素造成，可能因三种主要机制联合作用：动静脉(A/V)交叉处静脉被压迫、血管壁变性及血液因素异常;也未找到确实有效的治疗方法。有关研究方兴未艾，争议从未停止，而且这些争议对临床研究的深入非常必要。
1 充分认识BRVO自然病程与视力预后
总体上BRVO预后较好，据报道称，未经治疗时50%~60%的患眼最终视力不低于20/40。BRVO的自然病程取决于阻塞的部位和程度、受损区动脉灌注的完整性以及新生侧支循环的效率。分别有25%和60%的患眼发生视网膜新生血管和持久性黄斑水肿[1]。慢性黄斑水肿的最终视力预后差，Gutman等[2]发现BRVO自然病程中出现慢性黄斑水肿的患眼仅14%视力不低于20/40，86%最终视力为20/50或更差。缺血性黄斑水肿视力预后差，然而Finkelstein[3]的发现表明23例缺血性黄斑水肿的患眼91%于1年内视力恢复至20/40或更好，其结果与以往的研究相矛盾。但该作者研究的例数少，很难得出BRVO患者视力预后的明确结论。
视力是黄斑氧供的敏感指标。因此，治疗前视力可能是重要的预后因素。Magargal等[4]调查了246例BRVO患眼的视力预后，按是否接受激光治疗分为两组，结果示初始视力不低于20/50的患眼中，未行激光治疗的无一例、行激光治疗的13%最终视力为20/200或更差;初始视力为20/200或更差的患眼中，未行激光治疗的83%、行激光治疗的50%最终视力为20/200或更差。初始视力不低于20/50的患眼中，未行激光治疗的89%、行激光治疗的75%最终视力保持在该水平;初始视力20/200或更差的患眼中，未行激光治疗的仅14%、行激光治疗的22%最终视力不低于20/50。结果表明，初始视力不低于20/50的患眼即使不接受治疗，视力预后也很好;初始视力为20/200或更差的BRVO病例视力预后比初始视力不低于20/50 的病例差。
2 BRVO治疗方法探讨任重道远
目前的BRVO的治疗主要针对其并发症，如黄斑水肿、视网膜新生血管、玻璃体出血及牵拉性视网膜脱离。虽然BRVO治疗方法多种多样，但均有局限性，观察样本量小、随访时间短、缺乏对照组或对照不恰当、以及未区分不同临床类型，因而会产生互相矛盾的结果。
2.1 动静脉交叉鞘切开与玻璃体切除 Osterloh 和Charles首次报告BRVO患者接受鞘切开手术后视力改善[5]。该术式的主要步骤是经平坦部行玻璃体切除(简称波切)、而后在邻近动静脉交叉处的外膜鞘做一切口将视网膜动脉与静脉分开。多项研究已表明行鞘切开术的患者视功能结果明显好于对照组，并发症(包括白内障、出血、视网膜撕裂、术后胶质增生及视网膜脱离)很少。Garcia-Arumi等[6]描述了动静脉交叉鞘切开且溶栓剂注入受阻静脉的治疗方法，结果有28%的病例血栓排出，早期手术与较好的最终视力显著相关。但单纯鞘切开术对视力改善的作用不很清楚。一些作者认为玻切是鞘切开术最重要的部分，可减轻黄斑水肿。Yamamoto等[7]将鞘切开联合玻切术与单纯鞘切开术相比较，结果未见单纯鞘切开术有疗效。已存在玻璃体后脱离的患眼未被研究，故玻切对这些患眼的效果未知，而手术使后部玻璃体脱离可能比鞘切开本身更重要。据推测，玻璃体在新生血管和黄斑水肿的发病机制中起作用，会使BRVO更复杂，去除玻璃体将有助于治疗这些危及视力的并发症。玻切、去除后部玻璃体且剥除内界膜(internal limiting membrane，ILM)可改善视网膜供氧，从而提高视力，动静脉外膜鞘切开时剥除内界膜也可改善手术效果。目前，有关BRVO手术治疗的结果尚无随机临床试验报道发表，支持这些手术的数据仅基于非随机病例观察。
2.2 玻璃体内注射皮质类固醇 多项非随机对照研究表明玻璃体内注射皮质类固醇可成功治疗BRVO并发的黄斑水肿。目前很少有随机研究发表，因黄斑水肿患者病因不同而受限制，难以比较。不同研究报道表明剂量为4~25 mg的曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)对其有效。一项随机的三组干预性临床试验中，Avitable等[8]比较了用TA和黄斑格栅光凝(macular laser grid photocoagulation，MLG)治疗BRVO或糖尿病致囊样黄斑水肿患者的结果，63例患者中，22例用TA(4 mg)治疗，21例用MLG，20 例用联合治疗(TA+MLG)。TA联合MLG治疗的患者视力提高最多，随访9个月末时该组视力(log MAR)由基线时的0.83显著提高至0.20(P= 0.003);TA治疗的患者视力显著提高，由基线时的0.82提高至注射后9个月时的0.23(P=0.04);MLG治疗的患者视力维持不变。然而此研究结果有局限性，因为所评估的患者黄斑水肿出于不同病因，仅6名患者为BRVO继发的黄斑水肿。Oh等[9]回顾性观察了干预病例，对10例BRVO后黄斑水肿不超过3个月的患者和10例超过3个月的患者行单次TA注射(4 mg)，比较其视力。随访至第6个月，不超过3个月的患者视力显著高于基线;超过3个月的患者尽管视力提高出现在TA注射后第1个月，却未能维持至第3或第6个月。但此研究受回顾性设计和随访期短的限制。Ozkiris等[10]评估了对之前激光光凝无反应的BRVO致持久性黄斑水肿经TA注射的效果，平均随访6.2个月，注射后第1个月最佳矫正视力(log MAR)由基线时的1.01显著提高至0.55(P<0.001)。第3个月时视力为0.56，随访结束时为0.62。结论是玻璃体内注射TA可能有利于对光凝无反应的患者。
然而已发表的研究显示玻璃体内注射TA治疗BRVO所致的黄斑厚度下降和视力改善仅是暂时的，需反复治疗。有报道对13例玻璃体内注射4 mg TA的患者病例进行了回顾性评述，重复治疗1至4次，6例患眼接受单次注射，重复注射为1例2次、4例3次及2例4次，平均随访13个月，黄斑中心凹厚度下降50%。与基线相比，7例患眼最终视力提高2~6行，4例不变，2例下降1~4行。TA最常见的副作用之一是类固醇诱发的眼内压升高，其他并发症有感染性眼内炎、并发性白内障及视网膜脱离。每次注射发生感染性眼内炎的风险报告为0.1%至1.6%[11]。Bhavsar等[12]从糖尿病性视网膜病变临床研究网(DRCR.net)和SCORE Study(视网膜静脉阻塞标准治疗与皮质类固醇治疗多中心研究)两项大规模研究中发现最近报告的眼内炎发生率为0.05%，即眼内注射2000例中有1例发生眼内炎。
再者已发表的关于玻璃体内TA治疗BRVO的研究大多有两个严重瑕疵：不是随机设计或通常不明确区分非缺血型和缺血型。为比较CRVO和BRVO致黄斑水肿的标准治疗和TA注射治疗的有效性与安全性，多中心随机研究SCORE正在进行，这两种疾病分别有630名参与者，以1∶1∶1的比例随机分至三组：标准治疗组、玻璃体内4 mg TA组及玻璃体内1 mg TA组。随访计划为3年，尚未发表结果[12]。
生物可降解的玻璃体内植入物可在较长时间内维持类固醇给药以延长作用时间。据报道，一项随机临床试验针对继发于多种视网膜疾病(包括BRVO)的黄斑水肿，评估地塞米松350 μg或700 μg植入的治疗效果，并与对照观察组相比较。所有315名被评估的患者第90天的初步结果表明，经地塞米松700 μg或350 μg治疗的患者，视力提高不止10个字母(同ETDRS)的比例较高，分别为35%和24%;对照观察组为13%(与700 μg组相比，P<0.001;与 350 μg组相比，P=0.04)。糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎或Irvine-Gass综合征患者的结果相似。其中共60名BRVO患者被随机以1∶1∶1分至地塞米松700 μg组、350 μg组或对照观察组，对于RVO，仅就CRVO和BRVO患者的共同组评估了治疗效果：未治疗的对照观察组15%视力提高不止10个字母，而地塞米松700 μg组为31%;研究中任何时间眼内压比基线高10 mmHg以上的患者比例，在地塞米松350 μg组为12%，700 μg组为17%，未治疗的对照组为3%[13]。
2.3 玻璃体内注射血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂 VEGF抑制剂是治疗RVO相关黄斑水肿的可选方法，评估现有VEGF抑制剂(Pegaptanib，Ranibizumab，Banibizumab)疗效的随机研究正在进行。关于VEGF抑制剂对BRVO继发黄斑水肿和视网膜新生血管的疗效已有病例报告、小规模回顾性或前瞻性无对照研究发表。Rosenfeld等[14]首次报告对CRVO继发的黄斑水肿复发的患眼玻璃体内注射TA后行玻璃体内注射Banibizuma后，视力有改善且光学相干断层扫描示黄斑水肿减轻。在一项短期研究中，Iturralde等[15]对16例玻璃体内皮质类固醇治疗失败的CRVO伴黄斑水肿患眼注射Banibizuma后，发现几乎全部患眼的解剖结构或视力均有改善。不同报道中玻璃体内给Banibizuma的剂量为1.25至2.5 mg。最近发表的研究报告评估了BRVO及CRVO患者的结果。这些研究都表明Banibizuma注射后3至9周内视力改善且OCT测黄斑厚度会有下降。单独研究BRVO患者的报道很少。Rabena等[16]在一项27例BRVO患者的回顾性研究中，报告了Banibizuma 1.25 mg治疗后患眼有显著的视力提高和黄斑厚度下降。初次注射后平均2.1个月6例(22%)患者黄斑水肿复发;再次注射后，这些患者的黄斑水肿呈中度至完全缓解。该回顾性研究的局限性在于随访时间短且缺乏对照组。此外大多数患眼已接受过治疗且治疗失败，这可能代表了一组任何治疗均不大可能有效的病例的结果。所有已发表的报告均表明此治疗方法可很好地被耐受。最常见的不良反应有注射部位结膜充血和结膜下出血。然而目前仍不清楚Banibizuma给药后黄斑水肿减轻维持的时间长度，需频繁反复注射以防止反跳效应，且未明确治疗终点等[17-21]。
Campochiaro等[21]报道了玻璃体内注射Ranibizumab治疗BRVO的随机研究结果。CRVO或BRVO致黄斑水肿的患者被随机以1∶1分至Ranibizumab 注射3次、每月0.5 mg组或3次、每月0.3 mg组。分组未知的中期结果表明：12名随机分配的BRVO患者治疗3个月后视力(同ETDRS)从21个字母升至37个，黄斑水肿从508 μm减至208 μm，现在期待最终结果能够表明治疗组间的差异。抗VEGF药的其他适应证为视网膜新生血管、虹膜红变及新生血管性青光眼。多项研究表明VEGF药可使新生血管快速消退且眼内压下降。也有报道称，前房内注射Ranibizumab可成功治疗虹膜红变及新生血管性青光眼。然而建立安全有效地应用抗VEGF药的标准化治疗程序必须进行前瞻性对照研究。
2.4 激光治疗 “分支静脉阻塞研究”[22]目前仍是最大的随机前瞻性临床试验，评估了格栅状激光光凝治疗BRVO黄斑水肿的有效性。该研究只包括新近发生的BRVO、有灌注的黄斑水肿、中心凹出血消退、视力20/40或更差且无其他眼部疾病的患眼。随访3年后与基线相比，治疗组患眼65%视力提高不低于2行，而未治疗组为37%。视力下降不止2行的患眼比例在两组间无显著差异。Battaglia等[23]发表了两项随机对照研究，未发现黄斑格栅光凝对视力有显著疗效。黄斑格栅光凝可有效减轻如下情况的黄斑水肿：即患BRVO 3至6个月且大部分出血被吸收后视力仍不高于20/40者。若荧光血管造影示黄斑无灌注，激光治疗则无法保证效果。对于BRVO黄斑水肿致使视力差(不高于20/200)的患者，应再采取较激进的方法如玻璃体内注射TA或抗VEGF药。
“分支静脉阻塞研究组”[24]开展的随机对照研究报告显示，播散光凝可显著减少视网膜新生血管和玻璃体出血。该研究也证实若大面积视网膜无灌注的患眼均接受治疗，其中64%患眼将永远不会形成新生血管。若仅治疗新生血管化的患眼，则玻璃体出血会由61%减至29%。由于下部视野缺损可造成明显视力障碍且涉及上部视网膜的BRVO较常见，故激光治疗致使视野明显受损是临床上的顾忌，因此通常建议等到新生血管确实形成了再考虑行播散光凝治疗。
3 结语
BRVO的发病机制是多因素的，其所致视力丧失主要由于黄斑水肿、黄斑无灌注和视网膜新生血管。初始视力对BRVO的预后起重要作用，可在很大程度上决定最终视力。目前已提出许多治疗方法，但几乎都缺乏充足的证据支持其有效性，需要进行随机前瞻性临床试验来验证其有效性。目前关于黄斑水肿的治疗唯一已确立的方法是黄斑格栅光凝，可用于BRVO超过3个月且视力不高于20/40的患者。此外，眼内注射TA或抗VEGF药，以及玻璃体手术均可减轻黄斑水肿，但存在玻璃体内有效药物浓度维持时间短，需要重复治疗的问题。另外眼内注射本身可以引起眼内炎、出血等并发症，药物也存在一定的副作用。BRVO的治疗中，黄斑水肿的治疗是一个重点，是进行格栅光凝还是玻璃体内注药仍需进行大规模前瞻性随机试验才能确定。玻璃体内注射最佳药物的寻找、如何延长药物在玻璃体腔的维持时间而不增加其毒副作用、注药间隔以及最佳剂量的标准的确立仍需要进一步临床研究，有关研究任重道远。
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