视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿的治疗新进展
发表时间：2011-05-23 浏览次数：525次
作者：郭 宝,陈雪艺 作者单位：(830054)中国新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院眼科
【摘要】 视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)是一种常见的视网膜血管性疾病，黄斑水肿是其主要并发症也是导致视力下降的主要原因。目前临床广泛应用及研究的热点主要有激光光凝,玻璃体注药治疗:曲安奈德、血管内皮生长因子抗体,手术治疗：放射状视神经切开术等。
【关键词】 视网膜中央静脉阻塞;黄斑水肿
Therapy progress in the macular edema of central retinal vein occlusion
Bao Guo, XueYi Chen
Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
AbstractCentral retinal vein occlusion(CRVO) is a common retinal vascular disease, macular edema is the major complication and main reason for decreased vision of CRVO. Currently, the most widely used and researched focuses in clinic are laser coagulation, intravitreal injection: triamcinolone acetonide(TA), vascular endothelial growth factor(VEGF) antibody; surgery: radial optic neurotomy, etc.
KEYWORDS: central retinal vein occlusion; macularedema
0引言
视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)是最常见的视网膜病变,也是致盲眼病之一，黄斑水肿是指黄斑中心凹部位积存细胞外液，是其主要并发症也是导致视力下降的主要原因。至今尚未形成成熟有效的治疗方法,因此需要对视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿的治疗进展有明确的认识。
1激光光凝
激光光凝应用于视网膜静脉阻塞治疗已经有30a的历史。同时目前也是治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿的重要方法之一。目前常用氪黄激光治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿,取得了肯定疗效。
格栅样光凝治疗黄斑水肿的机制是:通过破坏光感受器,封闭或者破坏扩张的毛细血管,减少耗氧,增加内层视网膜供氧,从而导致血管收缩,减少血管渗漏,减轻黄斑水肿;光凝造成的色素上皮损伤可使视网膜毛细血管和静脉内皮增殖,这将有利于血视网膜屏障的修复;光凝后变薄的视网膜有利于脉络膜养分向视网膜渗透,从而改善局部代谢,使水肿消退。
美国CRVO小组进行了一系列多中心、随机对照临床试验研究,提出了一些指导方针[1,2]: (1)对非缺血型CRVO 的黄斑水肿应用格栅样光凝虽然可以使早期黄斑囊样水肿消退,但远期疗效不佳;对于晚期形成的黄斑水肿,格栅样光凝可以改善水肿程度,但在保存或改善中心视力方面并无帮助; (2)并非所有早期全视网膜光凝(pan retinal photocoagulation, PRP)术都能防止虹膜和房角的新生血管形成,但对于已产生虹膜新生血管的患者接受PRP后虹膜新生血管可迅速消退,因此建议PRP仅在发生虹膜或房角新生血管后应用,不做常规治疗。过去主张黄斑水肿3mo不消退，可行激光治疗，水肿有消退，但是视力提高不明显。2007年蔡季平等临床研究, CRVO组对自觉中心视力减退病程1mo以内,视力检查<0.5,眼底黄斑部部分视网膜增厚,有时呈蜂窝状外观。FFA示黄斑区渗漏,呈不定型或囊样强荧光。自愿接受激光治疗患者,采用氪黄激光,对视网膜中央静脉阻塞引起的黄斑区水肿,采用格栅样光凝,光凝距黄斑中心小凹300μm以上,避开视盘黄斑束,功率60～200mW,光斑直径100μm,曝光时间0.1s,光凝168～287点,光斑反映TsoⅠⅡ,对光凝后3mo水肿未完全消退者,根据渗漏情况补充光凝。结论证明发病后早期采用氪黄激光治疗视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿有效,但是不能提高视力[3]。
2药物治疗
2.1玻璃体内注射曲安奈德 视网膜静脉阻塞致黄斑水肿的发生发展,是多因素参与的病理生理过程。动物实验表明,血栓在动静脉交叉处形成后,视网膜产生一个低氧环境,随后视网膜毛细血管在结构和功能上发生改变,致血视网膜内屏障破坏。正常情况下,血视网膜内屏障通过内皮细胞的紧密连接维持了神经网膜层的自我平衡。内屏障完整性的破坏导致渗出液在黄斑区积存,即为临床所见的黄斑水肿。分子学水平研究表明,VEGF能通过升高紧密联接蛋白的磷酸化来调节血管的通透性,VEGF是一种对血管内皮特异的生长因子,主要分布在血管内皮、RPE，MULLER细胞和神经胶质。静脉阻塞发生时,视网膜缺血缺氧,诱发VEGF表达增加,血管通透性增加,黄斑水肿形成。曲安奈德(TA)是长效糖皮质激素, 具有疏水性, 动物实验表明TA 眼内应用是安全的[4,5],人眼中重复给药剂量达到25mg 仍然是安全的[6,7]; 在玻璃体内药物的治疗量可维持到3mo[8]。这与临床观察到的黄斑水肿在1～3mo后复发的结果相一致。TA治疗黄斑水肿的机制尚未完全明确。可能机制:(1)TA通过抑制磷脂酶A2,抑制了前列腺素的生成,降低了血管的通透性[7];(2)激素以剂量依赖的方式抑制了VEGF的表达[9,10]:激素结合辅助因子或基因启动子区,阻止VEGFMRNA的转录;(3)激素抑制巨噬细胞的修复和吞噬作用,从而减少炎性介质的释放,减轻了视网膜损害[11]。玻璃体内注射给药克服了血眼屏障,药物直接作用于病变处,从而避免了全身应用糖皮质激素的副作用。
2003年刘铁城等[12]对14例CRVO所致CME患者14眼玻璃体内注入4mg。治疗前后均进行最佳矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜、荧光素眼底血管造影(FFA)和光相干断层扫描(OCT)检查。随诊观察10.0～22.4(平均15.9)mo。得出结论：玻璃体内注射TA短期内能有效改善黄斑水肿和明显提高视力[12]。2004年王丽丽等[13]对17例17眼接受IVTA(4mg)单次及重复注射的CRVO性黄斑水肿患者,均为人工晶状体眼或无晶状体眼(男/女=10/7),重复注射时间均为首次注射后16wk。在术前及术后1,2,3,4mo,分别测量单次注射组和重复注射组最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度，结果表明:单次注射组与重复注射组术前最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度相比无显著差异。故虽然重复IVTA是安全的但是:在治疗视网膜中央静脉阻塞引起的黄斑水肿时,4mg IVTA重复注射效果要差于单次注射[13]。
多项临床试验证明玻璃体内注射TA 短期内能有效改善黄斑水肿和明显提高视力, 但是远期观察黄斑水肿的复发率较高,TA 产生的并发症主要有眼压升高和晶状体后囊膜下并发白内障。如果隧道做得不成功或玻璃体液化明显, 液化的玻璃体连同注入的药物造成返流,可引起低眼压, 甚至导致低眼压性脉络膜脱离。所以注射药物后和次日检查眼压非常重要。
2.2血管内皮生长因子抗体 目前有大量证据证明血管内皮生长因子(VEGF)在CRVO中CME和新生血管的发挥作用。VEGF不仅是潜在的新生血管刺激物,而且导致血管渗漏,在CME的发生、发展中起着重要作用。美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的用于眼部的VEGF抑制剂主要有3种：哌加他尼钠(Pegaptanib sodium，Macugen)、兰尼单抗(Ranibizumab，Lucentis)和贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)，Bevacizumab与Ranibizumab具有类似的结构和作用，但因其较好的疗效和安全性以及相对低廉的价格，被许多眼科专家尝试用于各类眼内新生血管疾病的治疗，在眼科领域里广受关注。
激光光凝治疗已成为临床治疗视网膜中央静脉阻塞的重要方法，但是黄斑部激光治疗会加重ME,而严格的黄斑部激光将导致视力永久性丧失。为解决这一严重并发症,近年来临床使用玻璃体腔注射曲安奈德的方法控制ME,但效果不持久,尤其是伴有新生血管的病例。Avastin玻璃体腔注药可抑制新生血管的生成，促进水肿消退，提高患者视力。Iturraldet等对CRVO激发黄斑水肿的患者行玻璃体腔内注射Avastin后3mo内平均CFT显著降低，最佳矫正视力明显提高，短期未发现安全性问题[14]。据目前病例报道看，Avastin玻璃体腔注药似乎比TA玻璃体注药，以及格栅激光光凝优越，短期内出现眼压升高及白内障均未有报道，且注药后的全身不良反应也未有报道。
3手术治疗
近年来一些学者认为,视神经出口处解剖学结构的特异性可能是导致CRVO及黄斑水肿的原因,从解剖学角度来看,视神经从眼球后部进入巩膜处的直径3.0mm,而进入巩膜内达筛板处巩膜环的直径为1.5mm,为一明显的生理性狭窄,筛板处有许多蜂窝状隔,此处视网膜中央动脉、静脉壁的增厚,巩膜组织水肿或其他因素影响均可使巩膜环出口处压力升高,对视神经纤维、视网膜中央动脉、中央静脉造成压迫,导致血流缓慢、血液淤滞或血栓形成,进而继发视网膜内出血、视盘或黄斑水肿。基于上述理论2001年Opremcak等[15]报告了放射状视神经切开术(radial optic neurotomy, RON)的手术疗法, RON的可能作用机制:(1)视网膜中央动、静脉减压,促进了视网膜血供及血液回流;(2)巩膜环切开使蛛网膜下隙与之相通,缓解了对视盘的压力,有利于静脉引流;(3)诱发了视网膜脉络膜血管吻合,改善了视网膜静流;(4)玻璃体后皮质及后界膜切除,有利于黄斑水肿的消退。然而反对者Hayre认为: (1)CRVO阻塞的部位未必都在筛板,切开一处筛板不能解决问题。(2)筛板巩膜环胶原纤维无弹性,切开后并不能达到减压目的。(3)静脉血栓的栓子会在数天内发生机化,静脉完全闭塞,不可能通过减压使其再通。(4)术中容易伤及ZinnHaller环及视网膜中央血管,术后产生继发视神经萎缩的严重并发症。尽管如此Nomoto等[16]采用吲哚青绿电视血管造影分析,证实RON手术后在视盘边缘有脉络膜视网膜血管吻合者,其视网膜循环时间减少,视力提高;而无吻合形成者则无明显改变。由此认为,RON疗效可能与血管吻合的形成有关RON可诱发血管吻合,与激光诱发的脉络膜视网膜血管吻合相比,其部位更靠近视神经,更容易促进静脉引流,使水肿和出血改善。这种血管吻合也发生在CRVO的自然病程中,静脉吻合的形成可防止眼前段新生血管的发生,其预后比较乐观。RON诱发血管吻合的发生率与CRVO自然病程相似,但RON可能更早地诱发吻合,改善视网膜循环,避免不可逆的视网膜损害[17]。
最近李伟等[18]对18例缺血型CRVO，术前视力<0.2,术前FFA示>10个视盘直径的毛细血管无灌注区,眼底照片显示严重的视网膜出血、后极部视网膜及黄斑明显水肿;无视网膜新生血管和虹膜新生血管，无糖尿病及其他血管病史;经2mo以上系统药物治疗效果不满意患者行RON治疗, 施行标准三通道闭合式玻璃体切除手术,显微玻璃体视网膜刀(MVR)鼻侧视盘切开,向后垂直刺入视神经,尖端对准视盘边缘,确定放射状切口方向,避开视网膜大血管、视网膜小动脉和小静脉的主要分支,切口呈放射状,与视神经纤维走向平行，深度以刚好越过菱形刀刃最宽处(恰好达切口外缘)为最佳深度,接近视网膜中央血管,同时提高眼内灌注压防止出血，术中均给予激光全视网膜光凝、黄斑部内界膜剥离、应用曲安奈德,但未进行气体及硅油填充。术后1wk;1，6mo进行随访。随访时均进行视力、FFA及OCT检查。3例病程太长或黄斑变性视力未恢复,其余15例视力在短期内均有不同程度的提高, 眼底照相、OCT及FFA检查结果显示黄斑水肿均在1mo内明显消退,眼底出血3mo内吸收。RON能够改善缺血型CRVO合并的黄斑水肿。早期手术干预视力预后较好[18]。虽然作用机制争议不断,但是国内外多项临床试验证实,RON可有助于CRVO患者改善患眼黄斑水肿,减少眼底出血,防止新生血管形成,并能一定程度地提高视力,对治疗CRVO具有一定可行性及临床价值。目前RON仍存在较多争议，但是，RON为CRVO的治疗提供了新的思路,其对CRVO的作用仍然值得肯定，故仍需要大样本的临床试验。
尽管治疗视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿有以上方法,且许多非随机、缺乏对照的临床试验认为上述方法能明显改善视网膜静脉阻塞黄斑水肿疾病的预后,但仍需进行大规模、多中心、随机对照临床实验研究,以客观地评价这些疗法的治疗效果及其安全性。
【参考文献】
1 The Central Vein Occlusion Study Group M Report. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion.Ophthalmology 1995;102(10):14251433
2 The Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central vein occlusion. Arch Ophthalmol 1997;115(4):486491
3蔡季平,李玉珍,程金伟，等.氪黄激光格栅样光凝早期治疗视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿.第二军医大学学报2008;29(1)：111112
4 Kwak HW,DAmico DJ.Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection. Arch Ophthalmol 1992;110(2):259266
5 McCuen BW, Bessler M, Tano Y, et al. The lack of toxicity of intravitreally administered tramcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1981;91(6):785788
6 Jonas JB, Kreissing I, Hugger P, et al. Intravitreal triamcinolone acetoinde for exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2003;87:462468
7 Jonas JB, Akkoyun I, Budde WM, et al. Intravitreal reinjection of triamicinolone for exudative agerelated macular degeneration. ArchOphthalmol 2004;122(2):218222
8 Mcallister IL, Douglas JP, Constable IJ, et al. Laserinduced chorioretinal venous anastomosis for nonischemic central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol 1998;126:219229
9 Flach AJ, Stegman RC, Graham J, et al. Prophylaxis of aphakic cystoid macular oedema without corticosteroids: a pairedcomparison, placebocontrolled,doublemasked study. Ophthalmology 1990;97:12531258
10 Nauck M, Roth M, Tamm M, et al. Induction of vascular endothelial growth factor by plateletactivating factor and plateletderived growth factor is downregulated by corticosteroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;16:398406
11 Nauck M, Karakiulakis G, Perruchoud AP, et al. Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1998;341:309315
12刘铁城,王炜,金鑫.玻璃体内注射曲安奈德治疗视网膜中央静脉阻塞引起的黄斑囊样水肿.中华眼底病杂志 2005;21(4):213216
13王丽丽,宋虎平,刘蓓,等.曲安奈德玻璃体腔重复注射治疗视网膜中央静脉阻塞性黄斑水肿的疗效评价.国际眼科杂志2008;8(9):18531856
14 Iturraldet D, Spaide RF, Meyerle CB, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) treatment of macular edema in central retinal vein occlusion:a shortterm study. Retina 2006;26(3):279284
15 Opremcak EM, Bruce RA, Lomeo MD, et al. Radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion:a retrospective pilot study of 11 consecutive cases. Retina 2001;21(5):408415
16 Nomoto H, Shiraga F, Yamaji H, et al. Evaluation of radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion by indocyanine green video angiography and image analysis. Am J Ophthalmol 2004;138(4):612619
17惠延年.放射状视神经切开术治疗视网膜中央静脉阻塞及争议.中华眼底病杂志2005;21(1):12
18李伟，郭小健，唐罗生，等.放射状视神经切开术治疗缺血型视网膜中央静脉阻塞伴黄斑水肿的疗效评估.眼科研究2009;27(7)：592595
