63例老年眼附属器淋巴组织增生性疾病临床及病理分类研究

　　作者：张志强，杨建东，范钦华，曹丽，刘宇，洪瑾 作者单位：中国人民解放军第81医院眼科，江苏南京210002

　　【摘要】 目的 分析老年眼附属器淋巴组织增生性疾病的临床特点及病理分类。方法 回顾性分析60岁以上眼附属器淋巴组织增生性疾病63例患者的临床、病理资料，并予以分类。结果 63例眼附属器淋巴组织增生性疾病中反应性淋巴组织增生7例(11.1%)，不典型淋巴组织增生5例(7.9%)，淋巴瘤51例(81.0%)，各类型病变临床特征相似;51例眼附属器淋巴瘤中，有45例为黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤(MALT-EMZL)。结论 老年眼附属器淋巴组织增生性疾病临床表现无特异性，大多数为低度恶性的淋巴瘤，病理检查是分类与鉴别诊断的主要依据，免疫组织化学技术能进一步明确诊断。

　　【关键词】 眼附属器;淋巴组织增生性疾病;MALT淋巴瘤;分类

　　A clinicopathological analysis of the classification ocular adnexallymphoproliferative lesions in 63 elderly cases

　　ZHANG Zhiqiang, YANG Jiandong, FAN Qinhua, CAO Li, LIU Yu, HONG Jin

　　(Department of Ophthalmology, The 81th Hospital of PLA, Nanjing, Jiangsu 210002, China)

　　Abstract： Objective To explore the clinical features and histopathologic classification of ocular adnexal lymphoproliferative lesions in the elderly population. Methods The clinical and histopathologic data of 63 patients with ocular adnexal lymphoproliferative lesions were retrospectively analyzed. Results Of the 63 patients, 7 had reactive lymphoid hyperplasia (11.1%), 5 had atypical lymphoid hyperplasia (7.9%) and 51 had the lymphoma (81.0%), with similar clinical features among a spectrum of disease entities. Of the 51 cases with lymphoma, 45 were found to have extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT-EMZL). Conclusion There is no specificity in the clinical presentations of ocular adnexal lymphoproliferative lesions, most of which are low-grade malignant lymphomas. Histopathological examinations serve as the basis of the classification and differential diagnosis and of the ocular adnexal lymphoproliferative lesions in the elderly population, while immunohistochemistry can be employed to further make the definite diagnosis.

　　Key words: ocular adnexal; lymphoproliferative lesions; MALT lymphoma; classification

　　眼附属器淋巴组织增生性疾病发病年龄较大，多为50岁以上，随着年龄增大发病率逐渐增高。虽总体发病率较低，却占眼附属器实体性肿瘤的10%～15%[1];且文献报道包括眼附属器在内的头面部结外恶性淋巴瘤误诊率较高，为40.7%[2]。故我们收集现有资料，对60岁以上眼附属器淋巴组织增生性疾病63例的临床特点、病理分类分型进行研究，以加深对这一少见疾病的认识，为临床诊断及治疗提供参考。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 收集我科1999—2008年已明确诊断的老年眼附属器淋巴组织增生性疾病患者的临床资料共63例。男27例，女36例，男女比例1∶1.33;年龄60～77岁，中位年龄69岁。所有病例均组织病理学检查确诊。

　　1.2 方法

　　1.2.1 组织病理学检查 对所有病例进行组织病理学检查。石蜡包埋组织做4 μm厚的组织切片，苏木精-伊红染色。

　　1.2.2 免疫组织化学染色 形态学诊断为淋巴瘤或不能确定的病例进行免疫组织化学检查。采用标准的链-生物素过氧化物酶连接法(SABC法)，行CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD5、CD23、CD10标记。阳性判定标准为:CD20、CD45RO、CD79a、 CD5、CD10以细胞膜呈棕黄色为阳性;CD3以细胞质弥漫棕黄色为阳性。

　　1.2.3 淋巴瘤分型方法 采用2001年WHO分类标准。

　　2 结 果

　　2.1 病理分类 经过对所有病例进行病理组织学检查结合免疫组织化学检查，63例老年眼附属器淋巴组织增生性疾病中反应性淋巴组织增生7例(11.1%)，不典型淋巴组织增生5例(7.9%)，淋巴瘤51例(81.0%，其中5例伴眼外病变)。其中5例病理形态学检查不能确定，经免疫组织化学染色检查，2例免疫组化B细胞抗原CD20表达和T细胞抗原CD45RO表达均阳性，为反应性淋巴组织增生;3例免疫组化CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD45RO(-)，为淋巴瘤。

　　2.2 临床特征

　　2.2.1 发病部位 眼附属器淋巴组织增生性疾病大多数侵犯眼眶上方和前方，本研究根据临床检查及影像学检查，分别统计了各病变发生于眼睑、结膜、眼眶的病例数，其中反应性淋巴组织增生分别为1例、1例、5例，不典型淋巴组织增生分别为0例、0例、5例，淋巴瘤分别为1例、3例、45例，2例同时侵犯眼睑、结膜及眼眶。

　　2.2.2 就诊原因、常见症状及影像学特征 所有病例均以眼部异常就诊，5例同时有眼部以外临床表现。绝大多数病例均以无痛的眼眶肿物就诊，主要表现为淡红色鱼肉样外观，或小卵石样或多结节外观。有无眼球运动障碍和突眼、眼睑下垂等表现视病变部位不同而异。临床表现上各类型之间以及与其他隐匿发展的炎性包块不易鉴别。

　　CT及MRI表现有一定的特征，能显示病变位置、形态、数目、内部结构及眼眶其他组织受累的程度，但无特异性，无鉴别及定性的意义。CT表现为中等密度的软组织影，易压迫或包绕邻近的眼球而引起铸造形改变。MRI在T1像同眼外肌相比是为信号，在T2像上肿块同脂肪及肌肉相比是为信号。T1像增强、脂肪抑制，效果更好。

　　2.2.3 淋巴瘤分型 51例淋巴瘤中，黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤45例，占88.2%，其中3例同时有其他部位病变;3例为弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例为浆细胞淋巴瘤;1例为T 细胞淋巴瘤，临床检查发现鼻腔有肿物，活检证实为鼻腔原发性NK/T细胞淋巴瘤。 MALT-EMZL大部分病例呈典型形态学改变：瘤细胞呈弥漫性分布，细胞体积较小，核呈生发中心细胞样，并有明显的单核样细胞分化。因从形态学上MALT-EMZL与表现为小细胞的B细胞淋巴瘤不易鉴别，故45例均行CD23、CD5、CD10检测，表达阴性，除外小淋巴细胞性淋巴瘤、套区细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

　　3 讨 论

　　眼附属器淋巴组织增生性疾病主要分为反应性淋巴组织增生、非典型淋巴组织增生及淋巴瘤。近年来对眼附属器淋巴组织增生性疾病的认识已经发生了很大的变化：以前认为眼附属器淋巴组织增生性疾病与炎症或炎性假瘤很难鉴别，并曾有人将炎性假瘤也归于此类疾病，也有人将反应性淋巴组织增生归于炎症范畴，但两者在治疗和转归上都有显著不同，炎症无论是特异性还是非特异性，其病理表现与临床的炎症相符，抗炎治疗或针对致病因素的治疗有效，而目前认为大多数眼附属器淋巴组织增生性疾病就是淋巴瘤[3]，因此要求将两者明确区别开来。

　　本组表明，在临床特点方面，眼附属器淋巴组织增生性疾病好发部位依次为眼眶、结膜、眼睑;女性多于男性;发病初期症状、体征较隐匿;绝大多数病例均以无痛的眼眶肿物就诊，主要表现为淡红色鱼肉样外观，或小卵石样或多结节外观。CT及MRI表现有一定的特征，能显示病变位置、形态、数目、内部结构及眼眶其他组织受累的程度。但这些特点均无特异性，尤其其中的反应性淋巴组织增生与炎性假瘤或其他良性肿瘤在临床上更是难以区别。因此，两者需进行病理检查加以鉴别。严格意义上的反应性淋巴组织增生病理特点为局灶性淋巴组织聚集，正常具有生发中心和完整的帽状区，并被眶脂肪和纤维组织分隔[3]。而炎症则为弥散性多形细胞浸润、纤维化、肉芽肿等。本组病例正是依此标准作出诊断。

　　随着免疫组织化学及分子技术的发展，对淋巴组织增生的认识逐渐深入。以前因缺少免疫表型支持，很多眼附属器淋巴瘤仅从形态学上诊断为反应性增生。Sigelman 等[4]单纯形态学区分的报道显示反应性增生与MALT型淋巴瘤所占百分比为5∶1。Knowles等[5]通过免疫组化技术鉴别报道反应性增生、淋巴瘤和非典型增生所占百分比分别为27%、70%及3%，反应性增生和淋巴瘤的比例明显倒置。Coupland等[6]报道反应性增生比例更低，仅占12%。诊断不明确，只能套予非典型增生的病例，已从过去的10%以上下降到5%以下。本组病例分类结果同文献报道相仿： 63例老年眼附属器淋巴组织增生性疾病中反应性淋巴组织增生7例(11.1%)，不典型淋巴组织增生5例(7.9%)，淋巴瘤51例(81.0%)。同样，各类疾病在临床表现上无特异性，不能作为诊断依据。由于本组病例数较少，其比例不一定具有代表性，但能说明免疫组织化学检查及分子技术在其分类诊断中的重要性。有作者[7]提出：在形态学上判断眼附属器反应性增生和淋巴瘤有困难时，可遵循以下几个步骤做进一步鉴别：①同时做B细胞和T细胞免疫标记。B细胞淋巴瘤的B细胞抗原表达阳性，若同时有T细胞抗原阳性表达率>20%，应考虑为多克隆增生。②免疫组化检测免疫球蛋白轻链κ和λ，若κ>2/3或λ<1/3均提示单克隆性增生。③PCR检测可为诊断提供帮助，FR2A或FR3A在240～280 bp或80～120 bp的单一条带也提示单克隆性增生。多克隆增生者为反应性增生，单克隆增生者为淋巴瘤。有文献报道在诊断与鉴别诊断B细胞性淋巴瘤和反应性增生病变中，用ISH法检测轻链κ、mRNA的基因序列，比用IHC法检测免疫球蛋白轻链蛋白κ、 限制性更灵敏和精确[8]。

　　本组还按2001年WHO淋巴瘤分型标准，根据部位、组织形态学结合免疫组织化学染色，对淋巴瘤病例进行分型。同文献[3，9]报道相似，眼附属器淋巴瘤主要为B细胞非霍奇金淋巴瘤，最为常见的就是黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤，即MALT淋巴瘤。MALT型淋巴瘤属惰性，恶性程度低，进展慢，故在临床上与良性疾病难以鉴别。但其有向高度恶性的弥漫性大B细胞淋巴瘤转化的趋势，因此，提高对其的认识并尽早做出诊断可以改善其预后。

　　由于眼附属器淋巴组织增生性疾病较为少见，本组病例时间跨度较大，期间对该病的认知和观念都在不断发展，希望通过本组病例的总结分析，以及结合文献研究，能对以后诊断治疗本病有所帮助。

　　【参考文献】

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　　[2] 姚亚萍,魏金芝,朱亚芳,等.首发于头面部结外恶性淋巴瘤54例临床分析[J].徐州医学院学报，2002,22(6):544-545.

　　[3] 孙丰源译.眼眶疾病[M].天津:天津科技翻译出版公司，2006:330-351.

　　[4] Sigelman J， Jakobiec FA. Lymphoid lesions of the conjunctiva: relation of histopathology to clinical outcome [J]. Ophthalmology,1978，85(8):818-843.

　　[5] Knowles DM, Jakobiec FA， McNally L, et al. Lymphoid hyperplasia and malignant lymphoma occurring in the ocular adnexa (orbit, conjunctiva, and eyelids): a prospective multiparametric analysis of 108 cases during 1977 to 1987 [J]. Hum Pathol,1990，21(9):959-973.

　　[6] Coupland SE, Krause L, Delecluse HJ, et al. Lymphoproliferative lesions of the ocular adnexa. Analysis of 112 cases [J]. Ophthalmology,1998，105(8):1430-1441.

　　[7] 徐青,肖利华,何彦津,等.眼附属器黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤和反应性淋巴组织增生的鉴别诊断研究[J].中华眼科杂志,2004,40(12):795-799.

　　[8] 杨书云,何松,曹松,等.112例淋巴结病变免疫球蛋白轻链限制性的检测[J].南京医科大学学报：自然科学版,2007,27(1):81-83.

　　[9] Nakata M, Matsuno Y, Katsumata N, et al. Histology according to the Revised European-American Lymphoma Classification significantly predicts the prognosis of ocular adnexal lymphoma [J]. Leuk Lymphoma,1999，32(5-6):533-543.