甲状腺相关性眼病研究治疗新进展

作者：陈敏，周翔天，盛 文，瞿 佳 【摘要】  甲状腺相关性眼病（TAO）是眼眶病中最常见的疾病，大部分与甲状腺疾病相关，属于自身免疫性疾病。部分TAO有自愈倾向，尽管大多数TAO球后组织都有特征性的改变，但临床上只有30％～50％的患者出现明显眼部症状，3％～5％的患者视力累及。TAO具体的发病机制尚未明确。目前认为细胞因子，特别是TNF-α，是疾病主要的调节因子。而眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素。经过长期的临床研究，根据疾病活动性和严重程度，已经总结出相应有效的治疗方案。通过免疫学、病理学、分子生物学的研究，可以进一步明确TAO的发病机制。为指导各种有效新药物的开发，找到更合理、更有效的治疗开辟道路。 【关键词】  甲状腺相关性眼病；发病机制；治疗    Thyroid-associated ophthalmopathy: cu-rrent concepts regarding etiopathogenesis and management    Min Chen, Xiang-Tian Zhou, Wen Sheng, Jia Qu    Eye Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027, Zhejiang Province, China    Correspondence to: Jia Qu. Eye Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027, Zhejiang Province, China. zxt-dr@wz.zj.cn    Abstract  Thyroid-associated Ophthalmopathy (TAO) is the most frequent autoimmune disease in the orbit disease, which is always related to thyroid disease. Some TAO patients will recover without any treatments. Although characteristic changes in retrobulbar tissues are detectable on orbital imaging in almost all patients with TAO, clinically apparent ophthalmopathy occurs in 30%-50% of patients, with severe and potentially sight-threatening forms affecting 3%-5% of patients. The precise immunopathogenesis remains an enigma. Several clinical studies have provided a more rational basis for treatment of this distressing disease, according to the severity and activity of the eye disease. In recent years Cytokines (TNF et al) have been suggested to play a pivotal role in the pathogenesis of TAO as mediators of autoimmune inflammation, at the heart of orbital susceptibility to Graves' disease appears to be the peculiar phenotype of orbital fibroblasts. With the development of research with regard to immunology, pathology and molecular biology, we will know more about the pathogenesis for the TAO disease, which will also promote to create the new effective drugs and find more reasonable treatment plan.    KEYWORDS: thyroid-associated ophthalmopathy; pathogenesis; management    Chen M, Zhou XT, Sheng W, Qu J. Thyroid-associated ophthalmopathy: current concepts regarding etiopathogenesis and management. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) ,2006;6(4):875-878      0 引言    TAO具体发病机制不明确，目前公认属于自身免疫性疾病。淋巴细胞（主要是T细胞）参与了自身免疫。而各种细胞因子，特别是TNF-α，是自身免疫反应主要的调节因子。眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素[1]。目前已初步开展TNF-α的基因多态性、HLA与TAO相关性的研究。对于TAO的治疗，经过多年的临床研究和总结。根据疾病的活动性和严重程度，已经有不同的相对合理的治疗方案。全身大剂量的激素冲击治疗和放射治疗的联合或单独使用被证明是最有效的治疗方案。眼眶减压术经历一个多世纪的发展，在手术方案设计和手术技巧上已经取得了长足的进步。但是除了暴露性角膜炎或视神经压迫引起视力下降的情况，一般只应用于疾病处于静止期的患者。而从长远眼光看，眼眶减压术是TAO最为有效的治疗[2]。 1 发病机制    1.1与甲状腺疾病的关系  甲状腺疾病是非均质性的自身免疫反应性疾病，可以不同程度的累及甲状腺、眼部及皮肤。大多数的TAO患者原先有甲状腺疾病。眼眶成纤维细胞表达的功能性促甲状腺激素受体(TSH-R)，被认为是甲状腺滤泡细胞膜上交叉性抗原。抗甲状腺刺激抗体（TSAb）、抗甲状腺球蛋白（ATG）、抗甲状腺的过氧化物酶抗体(anti-TPOAb)、促甲状腺激素受体抗体（anti-TSH-RAb）等为TSH-R的主要抗体。研究表明血清TSAbs的浓度与TAO一些量化指标有相关性，如眼突度和其他临床活性评分[3]。Kim等在流行病学调查中证实，甲状腺功能异常的患者更容易发生严重的眼部症状。但Cakir等[4]最近报道1例TAO，其血液中未检测出甲状腺相关自身性抗体，甲状腺功能亦正常。

    1.2免疫学机制研究[5]  早期的研究发现，TAO患者外周血中CD8+T细胞功能异常，CD4+T细胞/CD8+T细胞比率下降。最近研究发现，在活动期以Th1免疫反应为主，而静止期以Th2免疫反应为主[6]。疾病的早期活动性阶段，主要是多形核细胞和淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）浸润[7]，而疾病慢性阶段主要是T淋巴细胞的浸润。在眼眶静脉内皮细胞上的表达分子和各种粘附分子的趋化作用下，CD4+T细胞和CD8+T细胞归巢，并与成纤维细胞表达的TSH-R粘附，共同释放各种细胞因子（IFN-γ, TNF-α、TGF-β）和GAGs等。

    TNF-α等各种细胞因子，在TAO自身免疫反应过程中起重要作用。TNF-α影响眼眶成纤维细胞的重要自身抗原（TSH-R）和某些免疫调节蛋白(人类白细胞抗原[HLA-DR]、ICAM-1、热休克蛋白-72)的表达；促进成纤维细胞生长；调节胶原代谢相关的各种细胞因子生成；通过影响粘附分子在内皮细胞的表达调节促炎症反应。眼外肌的肿胀与TNF-αmRNA的表达也有很大关系[8]。在TAO活动期，外周血TNF-α浓度升高，眶内组织中TNF-α表达增加。D Paridaens等对依那西普初步临床研究发现，依那西普作为TNF的拮抗药物，可以明显的改善TAO的临床症状。

    1.3 TAO相关的调节基因研究  TNF-α基因控制TNF-α的表达，是目前为止发现的，控制TAO病情发展最重要的调节基因[9]。人类TNF-α基因位于高多态性的MHC 复合体区（6p31.3），TNF基因簇内有很多微卫星多态性及单核苷酸多态性（SNPs），其中某些多态性与HLA I、II类等位基因存在连锁不平衡。在TNF的基因启动子区域内，以下单核苷酸多态性与TAO有关：-1031 T→C，-863 C→A，-857 C→T，-308 G→A，-238 G→A等。在波兰白种人群中研究发现：TNF -308A、TNF-238A与TAO相关。在TAO患者中，TNF -308A 与HLA-DR1*03等位基因显著增加。TNF -308A被认为是TAO的易感基因，而TNF-238A则是抵抗基因。而在日本人群中却研究发现：TNF -1031A、TNF -863A与TAO相关，TNF -308A、TNF -238A与TAO无明显相关性。上述不同的结论说明，不同的种族TAO的相关调节基因有明显差异。HLA与TAO 也存在相关性[10]，HLA-DRB1*07作为TAO抵抗基因存在，并且TNF -238 G→A只有通过与其连锁才可以发挥作用。在青少年TAO患者中，HLA-DRB1*07等位基因的频率明显下降。

    1.4病理学机制研究  TAO主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的炎症反应。早期的病理改变是淋巴细胞和浆细胞在眼外肌结缔组织中的浸润。正常的眼外肌由肌束和肌纤维组成。肌束由肌束膜包裹，而肌束内的每一条肌纤维均有肌内膜包裹。肌内膜的成纤维细胞被活化，并分泌氨基葡聚糖(GAGs)和胶原。GAGs由于其多聚阴离子的原因结合了很多水分，造成组织水肿，成为眼球后组织肿胀的主要原因。在疾病慢性阶段，受累的眼外肌胶原沉积，引起成纤维细胞增殖、纤维增生和脂肪沉积。脂肪沉积的出现具有重要意义，间接反映了疾病的长期慢性过程[11]。

 2 疾病的评估以及合理方案的选择

    2.1一般原则  TAO的各阶段有不同程度的眼部受累表现。根据疾病活动性，还可以进行活动期与静止期的分类。为选择合理的治疗方案，需同时进行TAO的严重程度与活动性的评估。活动期意味着炎症反应活跃，免疫抑制治疗有效；静止期则考虑康复性手术治疗。

    2.2疾病活动性的评估  眼红、眼痛，眼突、水肿、眼外肌运动障碍等为TAO活动期主要症状与体征。MRI的T-2驰豫时间，可以作为活动期和静止期的判断依据[12]。Mourits等[13]根据活动期的临床表现（眼痛、眼红、水肿和眼球功能损害等 ），拟订了疾病活动性评分标准。每项临床表现为1分，临床活动性分值为各项临床表现积分之和。若积分越高，则活动性越强。如果TAO眼部症状超过6mo不改变，可以认为疾病已处于静止期。根据TAO的发病时间、疾病活性评分和MRI表现，可以较简便的客观评价TAO的活动性。

    2.3疾病严重程度的评估  目前尚无国际公认金标准，但有“眼科学指数”、“NOSPECS”、“修正NOSPECS”、“眼外肌评分”等为参考。目前应用较为广泛的“NOSPECS”分级，其主要根据TAO某些体征或症状（眼睑水肿、眼突、眼外肌受累、角膜改变、视力受损）进行分级。临床治疗可以参照Wilmar等使用的简单分级：1、轻度TAO：软组织受累，眼突度超过正常上限3mm以内，可以有眼外肌运动轻度受限和复视症状。2、中度TAO：软组织明显受累，眼突度至少超过正常上限4mm，眼外肌运动受限，通常有间歇性或恒定性复视症状。3、重度TAO：视神经受累、视力下降[14]。

    3 治疗

    轻度TAO只需观察随访。中度TAO：如果疾病处于活动期，可以采用免疫抑制治疗。口服或静脉注射糖皮质激素，也可以采用球后放射治疗。如果疾病处于静止期，则考虑康复性手术治疗。按先后顺序依次进行眼眶减压术、眼外肌手术、眼睑手术。重度TAO可以考虑甲基强的松龙静脉注射治疗或眼眶减压术。吸烟和甲状腺功能异常是TAO进展的危险因素，TAO任何阶段必须注意戒烟及维持甲状腺功能正常[15]。在TAO的任何阶段尚可采用一般性支持治疗，以改善不适症状和保护角膜。

    3.1一般性支持或药物治疗

    3.1.1一般性支持治疗  应用于TAO的任何阶段，采用非特异性治疗改善患者不适症状和保护角膜。如使用太阳镜改善畏光症状，棱镜改善轻度复视；人工泪液或夜间使用湿房、眼膏保护角膜。

    3.1.2糖皮质激素[16]  上世纪60年代开始应用于TAO，作用的机制是其抗炎和抗自身免疫反应。主要应用于以下两种情况：（1）中度到重度的TAO。（2）放射性碘治疗甲状腺功能亢进的轻度TAO。全身大剂量的糖皮质激素和放射治疗的联合或单独使用是中度到重度TAO的最有效的治疗方案。静脉注射比口服更有效，而且静脉注射治疗更容易耐受，较少发生激素引发的全身副作用，但治疗过程中仍需要监测肝功能。

    3.1.3环孢霉素A  治疗效果远远不如糖皮质激素。但是高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试环孢霉素与糖皮质激素的联合治疗。

    3.1.4免疫球蛋白  免疫球蛋白(IVIG)作为天然抗体可以保持机体免疫系统的内环境的稳定。已经成功应用于全身自身免疫性疾病。其作用机制是阻断Fc受体，抑制补体激活；抑制细胞因子网络，影响淋巴细胞功能[17]。IVIG被证实与口服强的松的效果相当[18]。IVIG组合放射治疗效果优于单独使用IVIG。

    3.1.5其他药物  善得定可以在活化的淋巴细胞和眼眶成纤维细胞表面表达生长抑素受体[19]。皮下注射善得定与强的松的效果相当。己酮可可碱、抗氧化剂等诸多药物尚处于初期研究阶段。

3.1.6血浆置换  使用血浆置换的临床效果的报道结论不一，当其他方法无效时可以考虑使用[20]。

    3.2放射治疗  通过高压线性加速器进行眼眶球后放射治疗，上世纪80年代曾做为TAO的首选治疗方案。放射治疗的机制：活性淋巴的细胞和眼眶成纤维细胞对放射敏感，放射可以减少两者细胞外机基质合成，从而改善软组织的炎症反应。经典的治疗方案：放射10次，每次剂量20Gy，疗程2wk[21]。Marcocci等[22]进行大样本的回顾性研究发现，放射治疗对60％患者有效。放射治疗可以导致放射性视网膜疾病，通常发生发生在治疗后的0.5～3a，糖尿病是放射治疗的禁忌症。放射治疗导致肿瘤的几率是0.2%～1.4％，导致恶性肿瘤的几率是0.1％～0.7％。年龄越小，风险越大，一般推荐大于40岁的患者使用[14]。

    3.3放射治疗联合激素治疗  激素可以减轻放射治疗引起的暂时性组织水肿。放射治疗效果维持较长时间，可以降低激素的减量导致疾病复发的危险，所以两者联合使用比单独使用更为有效。最为有效的治疗组合是甲基强地松龙静脉注射＋球后放射治疗[22]。

    3.4眼眶解压术  眶壁减压手术经过一个多世纪发展，在手术方式的创新和手术技巧上，均取得了长足的进步。通过去除部分眶骨或软组织增加眼眶的容积，从而达到长期眶内解压的效果。主要应用于TAO静止期，但暴露性角膜炎或视神经受压迫导致视力损害时可以考虑使用。

    3.4.1常规眼眶骨壁减压术  手术切除一侧或多侧眼眶壁，以增加眼眶容积。Stabile等[23]在尸检研究后报告：去除内侧壁可以增加6mL的眼眶容积，去除眶底可以增加7mL的眼眶容积，去除外侧壁可以增加2mL的眼眶容积。眶底和内侧壁联合去除时可以增加最大的容积。眼突量的大小是术前设计手术的依据，一般眼突<25mm的患者，只需一侧或两测眼眶壁解压即可。术后高达60％的患者会出现眶下感觉障碍、复视等的并发症。

    3.4.2脂肪解压术  除眼外肌肿胀外，脂肪的过多生成是引起TAO患者眼突的主要原因[24]。而在某些TAO患者，眼外肌正常，突眼由脂肪过多生成引起。由此引出的新概念“脂肪减压术”，即仅切除过多脂肪组织，而不破坏眶骨。此类手术后眼突可以平均减少6mm，但脂肪的切除量与术后眼突减少量无明显相关性。常规眼眶壁减压术后，引起眶内压力平衡破坏，眶内软组织（眶内脂肪）容易向术侧眶壁移动，术后容易造成复视。脂肪解压术对眶内压力平衡破坏较少，所以术后不容易出现复视症状。

    3.4.3平衡解压术  平衡解压术为常规眼眶骨壁减压术的改进。术中去除对称的眶壁，最大程度维持解剖对称性，术后眶内软组织平衡移位，从而减少术后复视的发生。Unal等[25]做过三壁减压术与内、外侧壁平衡解压联合脂肪解压术的对比研究，发现术后造成复视的比例分别是57.1％和0。

    3.4.4内窥镜下眼眶解压术  Kennedy等在1990首次报道了内窥镜技术在眼眶减压术中的应用。经鼻内窥镜下眶骨内侧壁减压术，可以改善术中的视野暴露情况，尤其在眶尖部的操作，提高了手术安全性，并且手术可以在局麻下操作。

    3.4.5小切口深外侧眶壁减压术  Ben Simon等[26]最近报道的一种手术方式。手术经结膜小切口入路，刮匙切除眶下裂边缘的部分颧骨皮质，同时钝性切除眶内脂肪组织。术后平均改善眼突度4mm，并且仅出现2.1％的第一眼位或下方注视眼位的复视症状。其安全性和有效性需进一步的临床观察和研究。

    3.5眼外肌手术和眼睑手术  TAO眼外肌运动障碍引起的复视可以通过斜视手术矫正，手术应在静止期进行[27]。活动期可以注射肉毒菌素A，暂时性的改善复视症状。手术的目的是在第一眼位注视时获得双眼单视。斜视手术后，77％的患者在第一眼位上可以获得双眼单视，15％的患者可以通过附加棱镜矫正获得，而8％的患者持续出现复视[28]。TAO引起眼睑回缩，造成眼部不适或外观破坏，可以通过手术处理Müller肌和上睑提肌的腱膜来改善[29]。由于眼眶减压术和斜视手术手术均可以影响眼睑的位置，故眼睑手术必须在上述手术之后进行。

 总之，吸烟、甲状腺功能异常、放射性碘治疗是TAO的三大相关危险因素。所以在治疗过程中必须引起医生和患者的高度重视[30]。TAO在一定程度上是可以预防的疾病。戒烟、早期诊断和合理的治疗甲状腺功能异常被认为是最重要的预防措施。目前对于TAO的具体发病机制尚未明确，通过免疫学、病理学、分子生物学的研究，已经在发病机制上达成一些共识。比如：淋巴细胞（主要是T细胞）主要参与了自身免疫的过程；各种细胞因子，特别是TNF-α，是疾病自身免疫反应主要的调节因子；眶内成纤维细胞抗原的表达，是疾病的关键因素。经过长期的临床研究，根据疾病的活动性和严重程度，已经总结出相对合理的治疗方案。但是仍然需要开发更为有效的药物，可以避免更小的药物并发症。目前已经建立的与人类TAO相类似的动物模型，为各种药物研究筛选提供了重要途径。随着分子生物学和基因治疗的研究开展，期待可以在不久的将来找到更具前景的治疗方法。

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