白内障术后干眼的研究进展

作者：陈小璠，叶剑    作者单位：第三军医大学大坪医院野战外科研究所 眼科，重庆 400042 【摘要】  白内障手术后，部分患者会主诉术眼出现干燥感、异物感、灼热感等不适，即出现干眼，本文将白内障术后干眼的发生原因、预防和治疗作一简要综述。

【关键词】  干眼 白内障摘除术 综述

    随着白内障手术方法的不断改进以及人工晶状体和植入器械的不断创新， 患者术后视功能的恢复已有很大提高。但部分患者仍主诉术眼干燥感、异物感、烧灼感等不适症状，而且临床检查如基础泪液分泌试验（SchirmerⅠtest，SIt）、泪膜破裂时间（Break-up time，BUT）、角膜荧光素染色以及琥红染色均出现异常[1]。为此，本文就白内障术后泪膜变化的病因、预后以及相应的处理原则作一综述。

    1  白内障术后泪膜变化的原因

    目前认为，白内障手术对泪膜的影响主要为两方面，一为手术因素，一为药物作用。

    1.1  手术因素

    1.1.1  手术切口的影响  角膜的感觉神经非常丰富，其分布来自三叉神经眼支，在角膜缘形成神经丛，自神经丛有60~80支有髓神经从角膜缘进入角膜，形成角膜上皮下神经丛。有研究[2]发现，人类角膜的神经大多走行于上皮的基底膜与Bowman膜之间。超声乳化白内障吸除术常用的颞侧透明角膜切口，切断了位于该部位角膜缘的神经纤维，可造成切口周围神经纤维中乙酰胆碱和胆碱酯酶的运输障碍[3]，使局部角膜知觉减退，从而导致BUT缩短[4-5]。相对超声乳化手术而言，白内障囊外摘除术的手术切口大，给眼表及泪膜带来的影响比小切口的超声乳化术要严重得多，术后泪膜稳定性的恢复也较超声乳化术慢[6]。Ram等[7]发现，在白内障囊外摘除术中角膜缘切开120°范围时，术后角膜敏感性的下降可持续2年以上，甚至可终身存在。

    1.1.2  手术对上皮的破坏  手术对角膜上皮的损害可由器械操作时的机械性损伤和超声能量的损伤所造成，另外炎症反应也能对上皮造成伤害。手术创伤触发调节和修复的机制为：上皮细胞可合成和分泌大量的炎症因子，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-?琢（tumor necrosis factor-?琢，TNF-?琢）等[8]，引起淋巴细胞浸润，T细胞激活，通过细胞毒作用或Fas配基、穿孔素/端粒酶的作用使角结膜上皮和泪腺上皮细胞破碎溶解或触发细胞凋亡[9]，而上皮细胞本身又可作为淋巴细胞毒性作用的靶细胞，进一步加重眼表上皮的损害。

    1.1.3  术后的其他原因  术后炎性反应、组织水肿、创口愈合和手术切口局部隆起以及术后角膜曲率的改变均可影响泪膜中水化黏蛋白层对眼表面上皮的黏附功能，从而改变泪液的动力学，导致术后泪膜的稳定性下降，无法均匀分布于眼表面。

    1.2  药物因素

    1.2.1  表面麻醉剂的影响  手术中表面麻醉剂的应用可引起角膜上皮点状剥脱、泪膜稳定性下降和角膜知觉的减退[10]。角膜知觉的减退不仅可以减少泪液分泌， 而且可以减少瞬目次数。Collins等[11]观察双眼应用表麻剂后，瞬目次数可减少30%，从而使泪液蒸发增加。刘祖国[12]报道点局麻药后，其泪液分泌量将减至原来的60%。

    1.2.2  激素的作用  白内障超声乳化手术后泪膜的改变与术后术眼的局部用药密切相关。Siganos等[13]报道，长时间（>3个月）滴用糖皮质激素眼液，会促进脂肪和蛋白质分解，抑制其合成代谢，对泪膜稳定性产生一定的破坏，导致BUT缩短，泪液分泌量下降。

    1.2.3  防腐剂的效应  绝大多数眼液制剂含有防腐剂，其主要成分为苯扎氯铵。近年的研究[14]发现，它可以破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带，使角膜通透性增加，还可与角膜上皮细胞膜的脂质层结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加，造成角膜上皮点状剥脱和BUT缩短[15]，使泪膜稳定性下降而导致干眼。术后若长期滴用含防腐剂的眼液，可能会使防腐剂存留于结膜囊内，对眼表上皮产生持续的毒性作用，从而影响泪膜的功能。

    此外，对于术前已有干眼的患者，白内障手术后则更会引起泪膜的不稳定，易导致丝状角膜炎等并发症。Jones等[16]研究发现，在15名术前合并干眼的类风湿关节炎患者中，其中3名在术后8周内出现广泛的点状角膜上皮病变和/或丝状角膜炎，且术前就有干眼的患者术后3个月到2年的视敏度均较术后1、2个月明显下降，继发性S?觟gren综合征的患者较原发性患者术后更易出现丝状角膜炎等并发症。宋颖等[17]观察了干眼对白内障囊外摘除术后角膜散光和视力的影响，发现中重度干眼患者术后角膜散光程度较轻度干眼或无干眼患者明显为重，且术后视力的恢复也要差于后者。而董喆等[18]则发现干眼症患者白内障手术后易出现角膜上皮缺损。

    2  白内障术后干眼的治疗及预防

    目前干眼的治疗主要依据其严重程度，采用不同的治疗方法，这些方法同样也适用于白内障术后发生的干眼，它们主要有：

    2.1  泪液替代品  如人工泪液及润滑剂，这是目前临床最常用的治疗方法，人工泪液主要成分有纤维素类、黏多糖类、聚乙烯醇类、聚丙烯酸类、某些细胞因子和一些营养物质（如维生素A）等。应用人工泪液治疗可相对改善眼表润滑和增加眼表湿度，营养眼表。临床制剂的选择除了评估其中的有效成分外，还要考虑防腐剂和缓冲剂的影响，目前国内已有不含防腐剂的人工泪液，但价格稍贵，另外，天然泪液呈弱碱性（pH值为7.2），故弱碱性的制剂比中性或酸性制剂使用更舒适。

    2.2  抗炎药物  随着对干眼症病理机制的研究， 抗炎治疗逐渐开始应用，它可抑制炎症因子，减轻干眼的症状。目前应用的抗炎治疗有：?譹?訛糖皮质类激素：局部应用糖皮质类激素对中度、重度干眼症患者的主、客观症状起明显的改善作用，适于短期治疗，以减少其副作用。?譺?訛环孢素：环孢素是一种免疫调节剂，通过阻滞眼表细胞内信号传导，抑制细胞凋亡而发挥其治疗作用。体积分数为0. 1%环孢素眼用乳浊液Ⅲ期临床试验报道显示[19]，受试者使用环孢素，泪液分泌量会明显增加， 并且具有良好的安全性和耐受性。此外，FK506和雷帕霉素都能通过不同途径抑制眼表炎性反应和上皮细胞凋亡，与环孢素相比，其抑制眼表炎症作用更强，副作用更小，有可能成为新的临床治疗干眼症的有效药物。

    2.3  泪液保存疗法  ?譹?訛泪点或泪小管栓塞，这是治疗干眼最常用的非药物疗法，其机制是通过减少泪液外流保持泪液。植入可吸收的胶原塞可以减少60%~80%的泪液外流，而且可以保持3~14 d[20]。有研究[21]主张对泪小点进行栓塞，以确保减少泪液流出，保持眼部湿润。泪液量的增加可以维持眼部的渗透压并有助于保持正常的角膜上皮，减轻术后炎症反应，减少有害的细胞因子的释放，从而减轻对角膜的损害并减轻干眼症状，对干眼患者的疗效较为满意。但也有研究[22]表明泪点栓塞可减少泪液产生，降低眼表面的知觉。临床上建议先使用可吸收或可取出的栓子，若确实有效再行永久性的栓塞。?譺?訛硅胶眼罩和湿房镜：应用硅胶眼罩和湿房镜的目的为提供一个密闭环境，减少眼表面的空气流动，减少眼表面泪液的蒸发以达到保存泪液的目的，对于干眼和角膜暴露患者十分有效，某些干眼患者配戴湿房镜后甚至可以停用人工泪液，但长期配戴硅胶眼罩对皮肤易过敏的患者常不能耐受。?譻?訛绷带角膜接触镜（治疗性角膜接触镜，浸水软镜）：用于治疗轻症干眼患者，尤其是伴有丝状角膜炎的患者，配戴绷带角膜接触镜配合应用人工泪液可获得良好疗效，但使用时需保持软镜的湿润状态。在重症干眼，由于镜片容易发生干燥、脱落，不宜配戴绷带角膜接触镜。

    2.4  给予药物刺激泪液分泌  理论上，能提高环磷腺苷（cAMP）或环鸟苷酸（cGMP）水平的药物可使泪液的分泌增加，如拟交感药物等，但临床应用并不普遍，可能的原因是：此类药物口服可引起全身性副作用，且在泪腺严重受损患者中疗效甚微。目前临床上使用的药物包括：?譹?訛必嗽平（溴苄环己胺，bromhexine）：口服剂量为每次16 mg，3次/d，连续服2~3个月，但疗效评价不一。?譺?訛毛果芸香碱（pilocarpine）和新斯的明（neostigmine）：泪液分泌受植物神经支配，而毛果芸香碱和新斯的明为拟胆碱能药，可促进腺体分泌。?譻?訛促进泪腺分泌药物：近期的研究发现局部应用3.0 mmol/L的3-异乙酸1-甲基黄嘌呤（3-isobuty-1-methylxanthine，IBMX）（一种磷酸二酯酶抑制剂）可通过增加细胞内cAMP或cGMP水平而刺激副泪腺的泪液分泌， 其作用呈剂量依赖性。?譼?訛刺激黏蛋白分泌的药物：研究发现在结膜细胞表面存在一种P2Y2嘌呤能受体，与肺内的嘌呤能受体相似。在体和离体的实验表明，刺激结膜细胞表面此类嘌呤能受体可促进黏蛋白分泌和增加Cl-在结膜细胞上皮的转运。

    2.5  自家血清的应用  泪液中含有生长因子，包括表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β），前者促进角膜上皮增殖，后者控制上皮增殖和维持细胞未分化状态。血清中包含有泪液中相同的生长因子，而且血清中包含IgG、溶菌酶和补体，可为脆弱的眼表提供额外的抗感染作用。理论上说自家血清是最好的泪液替代品，但是由于其制备的复杂和来源的局限限制了其应用。Brown等[23]研究了自体血清对干眼症的影响，显示了自体血清可以明显改善泪液的稳定性及眼表荧光素染色和虎红染色评分，缓解眼部炎症。

    2.6  性激素  雄激素可维持泪腺和睑板腺的正常功能，此外，雄激素还具有抗炎能力，其抑制泪腺炎症的能力可能是由于产生了雄激素依赖的抗炎细胞因子TGF-β。雄激素通过TGF-β的上调和催乳素（prolactin，PRL）的下调来维持调节淋巴细胞的功能，使泪腺功能保持正常。年龄的增长和雄激素水平的下降影响眼表的免疫稳态。上皮细胞内的TGF-β减少和PRL增加，使自身抗原的检测和处理系统失活，激活效应T淋巴细胞途径，导致眼表系统包括泪腺的炎症。炎症引起泪腺分泌泪液减少，干眼形成[24]。在Sj?觟gren综合征动物模型中，全身给予雄激素治疗可减少泪腺淋巴细胞浸润，改善泪腺的功能[25]。局部应用雄激素治疗干眼目前尚在临床试验阶段。

    2.7  维生素A类制剂  维生素A对于正常角结膜上皮的生长和分化十分重要，它的缺乏可引起眼表和其他器官的干燥。但是其临床疗效还是有一定的争议。

    2.8  手术治疗  手术治疗只适合于常规治疗方法疗效不佳，且有可能导致视力严重受损的严重干眼患者。手术治疗方法有腮腺导管移植和颌下腺移植，但是腮腺管移植因其副作用目前已基本不用。自体游离颌下腺的分泌液量适中，分泌液成分介于原位颌下腺液与泪液之间，较涎腺液更接近生理泪液，且含表皮生长因子等细胞因子，因而近来一些学者试用自体游离颌下腺移植治疗干眼。对严重眼表疾病（化学伤、热烧伤或全身黏膜性疾病）所导致的严重黏蛋白缺乏患者也可试行自体鼻黏膜移植。

    2.9  中医治疗  中国传统医学书籍中早已记载了干眼症，其中还提及了干眼症的治疗。Chang等[26]对杞菊地黄丸治疗干眼症进行了深入的研究，发现杞菊地黄丸能增加泪膜的稳定性，减少角膜上皮的异常性。针灸也是治疗干眼症的有效方法，高卫萍等[27]通过针刺睛明、攒竹、丝竹空、太阳、合谷等穴位治疗干眼症，结果表明针刺穴位具有促进泪液分泌、延长泪膜破裂时间、促进角膜病变修复的作用。中医学基础博大精深，也是治疗干眼症的另一种有效方法。

    为了减少白内障术后干眼的发生， 应根据其发生的可能原因进行预防，在围手术期内要做好患者术前干眼的筛查工作，存在轻度和中度干眼的患者，在术前用人工泪液干预性治疗，可改善术后的干眼症状。重度的干眼患者应做好解释工作，术后干眼症状可能更为加重，并先用药物——人工泪液控制干眼3~7 d后再行相应手术。

    手术过程中要轻柔操作，尽量减少对眼表面尤其是角膜上皮的机械损伤，熟练手术技巧，缩短手术时间，减少手术创面的暴露时间和暴露面积，注意手术当中的角膜上皮的保护。

    术后在积极预防和控制炎症的基础上，应使用对眼表面上皮损伤少的滴眼液，并尽量减少滴眼液的使用频率。术后常规辅以人工泪液治疗，提高泪膜稳定性和缓解干眼症状，这些对亚临床干眼患者十分重要。

    总之，白内障手术会给泪膜带来影响，临床上，对白内障术后泪膜功能的变化甚至术后干眼应给予足够的重视。随着生活质量的提高，患者对术后视功能改善的要求也越来越高，不仅要求可以看得见，而且要求看得舒服，这就要求我们重视术后泪膜功能的改善，以便最大可能地减少患者术后的主观不适感，促进泪膜功能的尽早恢复，提高患者的视觉质量。

【参考文献】  [1] 刘祖国，罗丽辉，张振平，等. 超声乳化白内障吸除术后泪膜的变化[J]. 中华眼科杂志，2002，38（5）：274-277.

[2] Müller LJ， Vrensen GF， Pels L， et al. Architecture of human corneal nerves[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，1997，38（5）：985-994.

[3] 张汉承. 泪膜的生理和病理[M]. 北京：金盾出版社，1992：91.

[4] Ozdamar A， Aras C， Karakas N， et al. Changes in tear flow and tear film stability after photorefractive keratectomy[J]. Cornea，1999，18（4）：437-439.

[5] Chen S， Wang IJ. Effect of tear film stability on fluctuation of vision after photorefractive keratectomy[J]. J Refract Surg， 1999，15（6）：668-672.

[6] 李颖，王从毅，吴利安，等. 年龄相关性白内障术后泪膜稳定性变化早期临床研究[J]. 国际眼科杂志，2005，5(4)：677-680.

[7] Ram J， Gupta A， Brar G， et al. Outcomes of phacoemulsification in patients with dry eye[J]. J Cataract Refract Surg， 2002，28（8）：1386-1389.

[8] Lennard CM，Mann EA，Sun LL，et al. Interleukin-1 beta， interleukin-5， interleukin-6， interleukin-8， and tumor necrosis factor-alpha in chronic sinusitis： response to systemic corticosteroids[J]. Am J Rhinol，2000，14（6）：367-373.

[9] Murphy PJ，Corbett MC， O'Brart DP， et al. Loss and recovery of corneal sensitivity following photorefractive keratectomy for myopia[J]. J Refract Surg，1999，15（1）：38-45.

[10] Cho P， Brown B. The effect of benoxinate on the tear stability of Hong Kong Chinese[J]. Ophthalmic Physiol Opt，1995，15（4）：299-304.

[11] Collins M， Seeto R， Campbell L， et al. Blinking and corneal sensitivity[J]. Acta Ophthalmol（Copenh），1989，67（5）：525-531.

[12] 刘祖国. 眼表疾病学[M]. 北京：人民卫生出版社，2003：664-668.

[13] Siganos DS， Popescu CN， Siganos CS， et al. Tear secretion following spherical and astigmatic excimer laser photorefractive keratectomy[J]. J Cataract Refract Surg，2000，26（11）：1585-1589.

[14] 罗升，曾庆华，于晓林. 干眼局部用药研究进展[J]. 中国中医眼科杂志，1999，9(2)：121-124.

[15] Baudouin C， de Lunardo C. Short-term comparative study of topical 2% carteolol with and without benzalkonium chloride in healthy volunteers[J]. Br J Ophthalmol，1998，82（1）：39-42.

[16] Jones DT， Monroy D， Ji Z， et al. Alterations of ocular surface gene expression in Sj?觟gren’s syndrome[J]. Adv Exp Med Biol，1998，438：533-536.

[17] 宋颖，张琳，周绍荣. 干眼对白内障术后角膜散光的影响[J]. 眼科新进展，2005，25（6）：553-555.

[18] 董喆，施玉英，邹留河. 干眼症患者白内障手术后的观察[J]. 中国实用眼科杂志，2002，20（7）：518-520.

[19] Barber LD， Pflugfelder SC， Tauber J，et al. Phase III safety evaluation of cyclosporine 0.1% ophthalmic emulsion administered twice daily to dry eye disease patients for up to 3 years [J]. Ophthalmology，2005，112（10）：1790-1794.

[20] Murube J， Murube E. Treatment of dry eye by blocking the lacrimal canaliculi[J]. Surv Ophthalmol，1996，40（6）：463-480.

[21] 李莹，刘淑玲，王忠海，等. 硅泪小管塞在不同干眼症治疗中的应用[J]. 中国实用眼科杂志，2004，22（9）：715-718.

[22] Yen MT， Pflugfelder SC， Feuer WJ. The effect of punctal occlusion on tear production， tear clearance， and ocular surface sensation in normal subjects[J]. Am J Ophthalmol，2001，131（3）：314-323.

[23] Brown SM， Bradley JC. The effect of autologous serum eye drops in the treatment of severe dry eye disease： a prospective randomized case-control study[J]. Am J Ophthalmol，2005，140（3）：565-566.

[24] Smith RE. The tear film complex：pathogenesis and emerging the rapies for dry eyes[J]. Cornea，2005，24（1）：1-7.

[25] Sullivan DA， Edwards JA. Androgen stimulation of lacrimal gland function in mouse models of Sj?觟gren’s syndrome[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，1997，60（3-4）：237-245.

[26] Chang YH， Lin H， Li WC. Clinical evaluation of the traditional chinese prescription Chi-Ju-Di-Huang-Wan for dry eye [J]. Phytother Res，2005，19（4）：349-354.

[27] 高卫萍，孙化萍，王育良，等. 针刺治疗干眼症的临床研究[J]. 中国针灸，2004，24（10）：685-687.