心脏死亡供者器官移植现状及展望

一、 心脏死亡器官捐献现状

近年 来 心 脏 死 亡 器 官 捐 献 (donauon after cardiac death,DCD)移 植数量逐年增加。美 国 2012年 0PTN/UNOS的 年度报告指 出,2011年 DCD供 者占尸体 移植 的 13%(1053例 ),是 2000年 的 9倍(117例,1.95 %)。 实 际上 ,DCD供 者 已经成 为各国重要的供器 官来源。

2010年 3月,中 华人 民共和 国卫生部 与 中国红十字总会共 同启动 了人体 器 官捐献试 点工作 ,截 至2012年 11月 15日 ,全 国共完成器官捐献482例 ,共捐献大器 官 1300个 。两年 多 以来 ,DCD的 数量稳定增长 ,临 床实践证 明心脏死亡器 官捐献是符合 中

国国情的,是 切实可行 的。2010年 7月 受卫生行业科研专项资助 ,由 中国医科大学附属第一 医院牵头全 国 ⒛ 家器 官移植 中心协作共 同开展“心脏 死亡供者器 官活力评估 、 体外修复及 肝 移植 关键 技 术标 准 的建 立 、 优 化 与推广”课题。截至 2012年 11月 ,课 题组完成器 官捐献300例 ,占 全 国 61.22%, 完 成大器 官移植 621例 ,占全 国47.77%。 并建立 了“DCD器 官移植 临床研 究数据录入 系统”,收 集协作单位 DCD临 床资料 ,首 次得 出中国 DCD大 样本统计分析资料。

二、 心脏死亡供者 的选择 与评估

(一)心 脏死亡供者分类

DCD并 非“新 生事 物”,在 移植发展初 期 阶段,脑死亡立法前 ,各 国尸体 器 官移植 均来 源 于 DCD。欧洲各 国在 ⒛ 世纪 80年 代 早 期开始 尝试 不可控DCD,近 年来可控制 DCD数 量逐渐增加。 日 本尽管脑死亡 已立法 ,但 公众仍 未 普遍 接 受脑 死亡概 念 ,DCD一 直作 为尸体供器 官主要来源。在各 国实施DCD初 期 ,尽 管病人诊 断脑死亡 ,但 家属 不 能接 受心脏未停跳情况下进行器 官捐献。在这 种情况下 ,以心脏停跳供者捐献方式实施捐献 ,即 撤 除呼吸机待心脏停跳后再进行器 官获取。

在我 国,目 前 尚无脑死亡法,且 公众对脑死亡的认识与接受程度较低。人们对死亡的认识 尚停 留 在“心跳停止 、 自 主呼吸丧失即为死亡”。 因此综合我国国情,参 照国际标准 ,我 国将公 民的器 官捐献分为三大类:(1)中国一类:国 际标准化脑死亡器 官捐献(donation aRer brain death,DBD);(2)中 国二类:国际标准化心脏死亡器 官捐献 (DCD);(3)中 国三类 :中 国过渡 时期脑-心 双死亡标准器 官捐献 ,即 :虽已完全符合 DBD标 准 ,但 鉴于对脑死亡法律支持框架缺位 ,现 按 DCD程 序严格 实施。“中国三类”更适合我国现在 的国情。 因此 ,我 国现行 的心脏死亡器 官捐献从某种意义上说 ,既 涵盖 了所有潜在 的脑死亡捐献者 ,又 涵盖 了传 统意义上 的心跳死亡捐献者[2J。2012年 8月 ,修 订后 的《 中国心脏死亡器 官捐献指南(第 2版)》 正式采纳 了 这 一标准[3]。

根据课题组资料显示 目 前供者大多为中国三类(52.8%)。供者平 均年龄 为 35.95,与 UNOS相 比较 18~49岁人群 比例较大 (65%vs55%);供 者 死亡原 因与 UNOS相 比有所差别 ,其 中脑血 管疾病 的发生率接近 (31%vs34.6%),创 伤 的发 生率更高(52%vs32%);缺氧 性 脑病 较低 (7%vs30%)。DCD肾 移植热缺血 时间平均为 7.06 min,冷 缺血 时间平均 为 5.16h,DCD肝 移植 热缺 血 时 间平 均 为6.67min,冷 缺血 时间为平均 7.52h。

(二)供 者评估

在决定是否选取此类器 官时,应 综合考虑供者/供器 官特 点进 行评 估。必要 时行 病理 检 查。2009年 ,Rao等[4]提出供 肾风 险指 数 (kidney donor risk kindex,KDRI)。 2012年 3月 OPTN正 式公布将 KDPI加入尸体 肾源分配方案[5],补充原有 的根据 等待 时间分配方案。在肝 移植 中,2006年 Feng等[6]提出供肝 风 险 指 数 (liver donor risk index,LDRI),随LDR1升 高 ,移 植物存活率逐渐下降。但最近 的研 究指 出 LDRI仅 涵盖 了年龄 、 身高 、 种族 、 死亡原 因、 冷缺血 时间等 8个 因素,未 能全面考虑供受者 匹配 、 体重 、 肝脏功能等 因素,有 一定局 限性,在 评估 中可能会造成一定偏倚 ,需 进一步验证和 改善 ,尚 不能正式用于器 官分配。

脂肪肝作 为扩 大标 准 的供 肝 ,一 直存在 争议。目 前绝大 多数的研 究者认 为,供 肝 为微 泡性脂肪 变性时可以安全地用于肝脏移植 ,大 泡性脂肪 变性 <30%时 ,几 乎不影响移植物功能,当 大泡性脂肪 变性30%~60%时 ,对 移植物功能存在争议[7~13],应视 受

者病变程度及全身状况综合考虑 ,谨 慎使用。如果供者 与受者 不存在 其他危 险 因素 (供 者年龄 、 冷缺血 时间、 受者 MELD评 分 )这 类供肝被 认为可 以成功用于肝脏移植。而大泡性脂肪 变性 >60 %时 易发生移植物功能衰竭而被认为是移植供肝 的禁忌。但也有应用 明显脂肪 变性 的供肝 而术后效果 良好者。McCormack等[14]对20例供肝存在严 重脂肪 变性患者(肝 脏脂肪 变性平均为90%,其 中 10例 为大泡性脂肪 变性 >60%)与40例非脂肪肝供肝患者 的进行病例对照研 究,显 示两者术后60d的 死亡率 (5%,

5%)和 3年 的存活率 (83%,84%)接 近。需要强调的是 ,该 研 究 中所 有 受者 的 MELD评 分 都 比较低(6~25分,平 均 12分)。 目 前关于脂肪肝供肝 的最佳 匹配没有统一的指南[12,15~16]。大多数 中心建议将脂肪肝供肝分配给临床情况相对较好但更需要肝移植 的患者(例 如肝硬 化合并肝癌 MELD<25),尽 量避 免 用 于 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 或 再 次 肝 移 植 患者[14,17~18]。这一策略基于更健康 的患者能够更好 的耐受移植 物早期功 能不 良或 主要 的移植 术后 并发症[10,19~20]。另有研 究表 明肝脏 的脂肪浸润程度在肝移植后短期 内 会 明显下降[14,21~22]。肝移植前 中重度脂肪 肝 不 影 响器 官长 期存 活[23]。但 供 者 年 龄 >50岁 、 冷缺血 时间 >12h,对 术后脂肪逆转起 负面作用[22]。中国医科大学附属第一医院 1例 42岁 DCD供者肝脏病理证实为脂肪 变性 70%~80%,其 中大泡性脂肪 变性 为50%~60%,微 泡 性脂肪 变 性 为20%~30%,BMI:31.1。 受者 为 乙肝 后肝硬 化 、 原发性肝癌 ,肝 功 能 Child A级 ,MELD评 分:9分 ,虽然供肝属于重度脂肪肝 ,但 综合供受者情况 ,符 合脂肪肝 的分配原则 ,同 时对手术进行充分准各 ,尽 可能的缩短冷缺血 时间(6.5h),降 低 影响术后脂肪逆转的风 险。因此尽管术后早期患者移植肝功能恢复较慢(术 后 17d恢 复正常),但 肝功能恢复正常后定期随访 16个 月 ,患 者肝功能正常,超 声提示:脂 肪肝 改变不 明显。对于供肝存在脂肪 变性者 ,应 结合肝脏脂肪 变性的病理分类及供受者具体情况做 出选择。

(三)供 器 官保存 与评估

低 温机 械 灌 注 (hypothemic machine perfusion HMP)已 在 DCD肾 移植 中取得确切 的临床效果 ,有研 究表 明它可 以降低 肾功能延迟恢复(delayed graft function,DGF)发 生风 险,缩 短 DGF病 程 ,促 进 移植物术后恢复 ,改 善术后 1年 移植物生存率[24]。美 国外科 医师协会发布 的 cDCD器 官切取和移植指 南 中指 出:HMP可 改善 肾脏功能,减 轻血管痉挛 ,尽 管未强制性要求对于 cDCD必 须使用 HMP,但 指 出应用HMP的 指征应 宽松。2011年 由中国医科 大学附属第一医院 牵 头,全 国 7家 器 官移植 中心 共 同开 展“机械灌注对心脏死亡供体 肾移植早期 肾功能影响的临床 研 究”,目 前 临床 应 用 39例 。研 究 资料 表明,移 植 肾通血 后 的溢尿 时 间、 术 中尿 量 、 术 后 第1天 尿量 、 肌酐下降时间,机 械 灌注组均优 于非机械灌注组 ,两 组差异有统计 学意义 (P<0.05)。 肝 移植低温机械灌注 目 前正开展 临床试验 ,哥 伦 比亚大学至2012年 开展 了42例 ,未 出现肝脏原发 性无功能或血管并发症 ,移 植物早期延迟发生率较低 ,胆 道并发症发生率较低 ,肝 脏损伤指标较低 ,住 院时间较短[25].

HMP的 另一个优势就是在 灌注保存 期 间可 以提供移植 肾灌注动力学参数 ,如 灌注流量 、 肾脏 阻力(renal resistance,RR)等 作 为评估 肾脏功能,预 计术后效果的客观指标 ,这 一点对于 DCD肾 移植尤为重要。欧洲 多中心随机对照研 究 中也对 RR预 测 肾移植预后进行 了分析[26],结果表 明灌注结束是 RR是术后发生 DGF的 独立危险因素 ,RR值 为21.12。 应用 ROC曲 线分析 ,c-statishc值 为 0.58,预 测值相对减低。得 出的阈值 为0.28mm Hg·ml1· min1,但辨别能力较 弱(特 异性 为 93%,敏 感 性为 17%,阳性预测值为40%,阴性预测值为 81%)。 同时研究还发现 RR值 也是术后 1年 移植物生存率的独立危 险因素,HR值 为 12.33。 以上研 究均说 明 RR值能在一定程度上反 映移植 肾功能,但 移植 术后 DGF发生率 以及术后移植 物生存 率 受到很 多 因素影响,不能根据某单一指标 判定废 弃或利用 肾脏 ,还 应综合供者 、 受者诸 多 因素进 行分 析。 临床 上也 有 RR值较高但取得较好效果 的报道 ,如 Mozes等[27]分析336例 应用 HMP保 存 的扩 大 的标 准供体 肾移植 治疗 ,结 果显示 RR值 不理 想 的供 肾(0.40mm Hg·m11· min l

此 外,应 用 体 外 膜 肺 氧 合 (extracorporealmemberane olxygenation,ECMO)技 术 的应用 也 是 有效 改 善 术 后 效 果 的 手 段 之 一。 1997年 ,美 国Johnson教 授首次报道 ECM0应 用于 DCD提 供 临时心肺支持 ,2000年 ,台 湾 Ko教 授最先报道 ECMO原位灌注应用于 DCD供 者。密西根 大学 的一项研 究显示[29],在13例 DCD供 体 中应用 ECM0,共 进 行20例 肾脏移植 ,仅 1例 由于 外科并发症 失 败,其 余均获得成功。这项研 究提 示,应 用 ECM0可 以增加供体数量却并不损伤移植物的功能及质量。威斯康辛大学研 究表 明[30],在DCD供 体 中应用 ECM0可以增 加 33%的 供 体 数 量。该 研 究 同时就 DBD与ECM0辅 助 的 DCD移 植进行 比较 ,结 果 显示后者 移植效果 更 好。西班 牙 巴塞 罗那大 学 已经将 ECM0作为 DCD供 体 捐献和获取 过程 中的常用技术[31]。台湾对 6例 脑 死 亡供 者 ,在 病 情 恶化 过 程 中开 始ECMO,共 实施 6例 肾脏 移植 ,2例 肝脏 移植和 1例肝 肾联合移植 ,效 果均较好[32]。

三 、 心脏死亡供者移植 的临床应用效果

(一)肾 移植

心脏死亡供 者 肾移植在 临床应用最早 ,研 究也较多。关于临床 效果 的报道 大 多来 自单个 移植 中心 ,结 果也不完全一致。且在长期随访过程 中,由 于免疫抑制剂的变化 、 配型技术 的更新等 因素均可 能对预 后 产 生 影 响。英 国移 植 协 会 比较 了 1994—2000年 间 DCD和 DBD供 者 肾移植效果 ,移 植后早期 DCD组 移植 物丢失率高于 DBD组 ,但 1年 后 两组间基本相 同。1年 存活率无 明显差别。威斯康 辛

大学分析 比较 了该 中心 1984-2000年 的 肾移植 资料 ,其 中 包括 382例 DCD肾 移植 ,1089例 DBD肾 移植。两组在术后 30d内 移植 物丢失率无差别 ,DCD组移 植 肾 功 能 延 迟 率 高 于 DBD组 (27.5%vs21.3%;P=0.016)。 两组的移植物 5、 10、 15年 存

活率差 异无 统计 学意义 (64.8%,44.8%,27.8%vs71.3%,48.3%,33.8%;P=0.054)[33]。

(二)肝 移植

由于肝脏 的胆道 系统对缺血较为敏感 ,目 前应用于临床 的 DCD肝 移植 大部 分是 热缺血 时间较短的可控制 的无心跳供者。有研 究表 明,DCD肝 移植的效果仍不如 DBD肝 移植 ,前 者术后肝脏原发性无功能、 肝动脉血栓形成 、 早期胆 汁淤积[34]、缺血性胆

管狭 窄[35]和排斥反应[34]发病率较高。威斯康 辛大学分析 比较 了 该 中心 1993— 2002年 的肝移植 资料 ,其 中 包括 36例 DCD肝 移植 ,533例 DBD肝 移植。与 DBD组 相 比,DCD组 1年 胆道狭 窄发 生率(33%vs10%)和 3年 (37%vs12%;P=0.0001)发 生率较高。肝 动脉 狭 窄发 生率和 肝 脓 肿发 生率 较 高。DCD组 1年 生存 率 (DCD,80%vsDBD,91%)和3年 生存 率 (DCD,68%vsDBD,84%)较 低。 同样 ,DCD组 移植物 1年 (DCD,67%vs DBD,86%)和 3年 存 活 率 (DCD,56%vsDBD,80%)也 较低[36]。

Abt等[37]以 UNOS统 计数据为基础 ,对 144例DCD和26856例 DBD肝 移植进行 了比较分析 ,结果显示:两 组 移植 物 1年 存 活率分 别 为 70.2%和80.4%(P=0.003),3年 存 活 率分 别 为63.3%和72.1%(P=0,012),DCD组 显著低 于 DBD组 ;但 患者 的 1年 存 活 率 (79.7%vs85%;P=0.082)和3年 存活率(72.1%,77.4%;P=0146)差 异无统计学意义。DCD组 和 DBD组 相 比,移 植物 1年 存活率(72.3%vs80.4%;P=0.056)和 3年 存 活 率(67.8%vs72.1%)差 异无统计学意义。 同时,DCD与有 DBD肝 移植相 比,首 次移植后移植物原发性无功能发生率分别为11.8%和 6.4%(P=0.008),再次移植 后分 别为 13.9%和 8.3%(P=0.04),DCD组明显高于 DBD组.

综上所述 ,心 脏死亡供者是供者 的重要来源 ,通过对供者进行科学管理 ,对 供器 官进行正确评估 ,有效地保护与修复、 合理分配和选择受者 ,可 以降低移植风 险,收 到 良好 的 临床 效 果 ,具 有 广 阔 的应 用前景。

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