Wilson病患者神经心理特征与中医证型的相关研究

Wilson病(Wilson's disease, WD)又称肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，由于铜离子在肝、脑、角膜等组织脏器中沉积，患者可出现肝硬化、神经精神症状、角膜K-F环等临床表现[1]。有关WD存在痴呆、精神活动减慢、无精打采、学习成绩下降、情绪障碍等神经心理损害表现已在文献中多次报道[2-4]辨证论治是中医临床的原则和特色，本研究通过对96例WD临床常见3个中医证型患者进行神经心理测验，探讨神经心理变化与中医证型的关系，以期为WD的神经心理变化机制研究和中医药对神经心理损害的早期干预提供客观依据。资料与方法 1诊断标准根据Sternlieb N的WD诊断标准[5]，具备以下其中2项者即可诊断:(1)具有锥体外系等神经系统的症状和体征;(2)具有肝损害的症状和临床表现。(3)眼裂隙灯下查角膜K-F环阳性; (4)血清铜蓝蛋白降低或铜氧化酶活性降低，血清铜蓝蛋白<2 m g/L或铜氧化酶< 0. 21活力单位。非典型病例根据临床表现，结合实验室铜代谢指标异常 ( 24 h尿铜排泄>100 ug、血清铜减少),D一青霉胺治疗有效和阳性家族史，排除肝炎和其他锥体外系疾病后可诊断本病。 2中医辨证标准参照文献仁6]辨证标准。主症每项2分，次症每项1分;凡具备主症3项，或主症 2项加次症2项，积分>6分为该证候诊断成立;每个证型积分是由该证型各项因素所得分相加而成，满分均为18分。 2. 1肝胆湿热证主症:(，)头身困重，身热不扬，动摇不灵;(2)胸腹痞闷，纳呆呕恶;(3)口苦口臭; (4)面目肌肤发黄，色泽鲜明如桔;(5)大便不调，小便黄赤;(6)舌红，苔黄腻。次症:(1)腹大坚满，胁下痞块;(2)下肢浮肿;(3)流涎;(4)咽干渴不欲饮;(5)四肢抖动，拘急挛缩;(6)脉弦滑而数。 2. 2肝肾阴虚证主症:(1 )四肢震颤，或舞蹈徐动，发音吞咽困难;(2)腹大如鼓，腹壁青筋暴露，面色薰黑，齿鼻出血;(3)腰痛，腰酸腿软;(4)女子月经初潮较迟或量少色红，渐至经闭，小便短赤;(5)五心烦热，低烧;(6)舌红少苔。次症:(1)耳鸣、耳聋;(2) 头晕、眼花;(3)口干咽燥，大便干结;(4)眼干涩;(5) 胁肋隐痛，劳累加重;(6)脉细或细数。 2. 3气血亏虚证主症:(1 )四肢抖动或徐动，筋脉拘紧，动作笨拙，步态不稳;(2)神疲乏力，气短懒言，面色苍白或萎黄;(3)头昏目眩，唇甲淡白，流涎清稀;(4)吐血，便血，齿鼻出血，皮下疲斑;(5)目光呆滞，神思恍惚，善悲欲哭;(6)舌淡，苔少或薄白。次症:(1 )语言低微，少气懒言;(2)虚喘自汗;(3)心悸失眠，夜寐不宁;(4)女子月经后期而至，量多色淡; (5)反应迟钝;(6)脉细弱。 3纳人及排除标准纳人标准:(1)符合WD诊断标准;(2)年龄)14岁，初中及以上文化水平;(3) 右利手，无色盲、色弱、耳聋、口吃;(4)中医辨证为肝胆湿热证或肝肾阴虚证或气血亏虚证;(5)签署知情同意书。排除标准:(们由于其他躯体疾病、意识障碍、其他精神疾病及药物等引起的神经心理损害;(2) 根据改良Goldstein严重程度分级标准[7]，严重程度 >Ill级，难以胜任神经心理学测验者。 4一般资料选择2011年2月一2012年5月安徽中医学院神经病学研究所附属医院神经科WD 住院患者96例，均符合纳人标准。其中肝胆湿热证 3，例，男性18例，女性13例，平均年龄(21.50 3. 57)岁，平均受教育年限(10. 93士2. 20)年;肝肾阴虚证47例，男性28例，女性19例，平均年龄 ( 23. 78士5. 98)岁，平均受教育年限(12. 00士2. 07 ) 年;气血亏虚证18例，男性10例，女性8例，平均年龄(20. 92士3. 63)岁，平均受教育年限(11.33士 1. 78)年。3组患者性别、年龄及受教育年限比较，差异均无统计学意义(p> 0. 05)。 5神经心理学检查正常早餐后8 : 00- 10 :00，受检者在独立安静的心理测量室内一次性完成3项神经心理学测验。所有受检者均按相同顺序进行下述3项神经心理测试，完成每一项测验后，嘱受检者休息3 min，然后再进人下一项测试。 5. 1瑞文标准推理测验(Raven's standard progressive matrices,R'SPM)采用由北京师范大学辅仁心理测量中心制定的中国城市版软件。用于检测智力水平，由软件自动产生被检测者的智力总分。该测验由60个题目组成，最高得分60分，最低得分 0分。总分越低说明智力受损越严重。 5.2 Stroop色一字干扰测验(Stroop color- word test , CWT)中文版参照文献[8}9}}测验依次呈现卡片A,B,C,D，要求尽快阅读卡片上不同颜色的色块和字，记录完成每张卡片的耗时数、正确阅读数。用于检测认知反应抑制能力，分析指标包括颜色干扰时间(卡片C耗时数一卡片A耗时数)、字义干扰时间(卡片D耗时数一卡片B耗时数)及干扰量 ( Stroop interference effects , SIE，卡片D正确阅读数一卡片日正确阅读数)。所得数值越高，认知反应抑制能力受损越严重。 5. 3连线测验(trail making test,TMT)取自我国修订的H.R.神经心理成套测验[10],用于检测认知灵活性。测验包括A,B两部分，A部分反映注意力的视知觉运动速度;B部分反映维持注意能力和认知目标转换能力。分析指标包括A,B两部分耗时以及干扰量(B耗时数一A耗时数)。耗时越多、干扰量越大，认知灵活性损害越严重。 6统计学方法应用SPSS 19. 0统计软件进行数据分析，计量资料以X士S表示，多样本间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD检验;多个变量之间的相关分析采用Pearson相关分析法。P< 0. 05为差异有统计学意义。结果 1不同中医证型WD患者神经心理测验成绩比较(表1) WD患者的3个中医证型R' SPM总分、 CW丁一字义干扰时间、丁M丁一干扰量比较差异均有统计学意义(P <0.01 ,P <0.05)。两两比较显示气血亏虚证R'SPM总分、CWT一字义干扰时间与肝肾阴虚证、肝胆湿热证比较，差异均有统计学意义(尸< 0. 05。气血亏虚证、肝肾阴虚证丁M丁一干扰量与肝胆湿热证比较，差异有统计学意义(P<0. 05) 2中医证型积分与神经心理测验成绩的相关性 (表2)肝胆湿热证平均证型积分为(12. 69士3. 18) 分;肝肾阴虚证平均证型积分为(12. 94士2. 84 )分; 气血亏虚证平均证型积分为(11.73士3. 69 )分。3个中医证型积分均与R'SPM总分呈显著负相关(P< 0. 01)。肝胆湿热证积分与CWT-SIE呈显著正相关 (P < 0. 01 );肝肾阴虚证积分与丁M丁一B项耗时数、 TMT一干扰量呈显著正相关(P<0.05);气血亏虚证积分与CW-字义干扰时间呈显著正相关(P < 0. 05)。讨论 神经心理损害属中医学“神志病”范畴，病位在脑，但与肝、肾、气、血有关。本研究显示WD 3个中医证型神经心理损害在分布和程度上具有差异性。在智力水平和认知反应抑制能力上，气血亏虚证较肝胆湿热证和肝肾阴虚证受损明显(P <0.05)，气血亏虚证患者抑制字义对颜色的干扰能力有明显缺陷。由3组在CWT字义干扰时间和颜色干扰时间上差异的不一致推测可能与在完成字义干扰和颜色干扰任务时患者激活的脑功能区上存在差异有关。在认知灵活性上，气血亏虚证、肝肾阴虚证均较肝胆湿热证受损明显 (P < 0. 05 )。由于WD多伴有舞蹈、震颤、动作笨拙等运动障碍症状，会对连线测验操作产生影响，而TMT- 干扰量指标可以规避运动障碍对操作的影响，能更准确反映认知灵活性的定势转移能力，这可能是3组在 TMT-A,B项耗时比较差异不明显，而在TMT-干扰 量存在明显差异的原因。现代医学研究证实智力、反应抑制能力和认知灵活性是由不同的脑功能区支配[12]，因此不同中医证型神经心理损害分布上的差异性可能与不同中医证型损害的脑功能区不同有关。另外，本研究结果显示WD虚证(肝肾阴虚证、气血亏虚证)神经心理损害程度明显高于实证(肝胆湿热证)。气血亏虚证神经心理受损最为明显且全面，受损高低顺序为气血亏虚证>肝肾阴虚证>肝胆湿热证。 本研究显示3个中医证型积分与R'SPM总分呈明显负相关(P<0.01)，说明积分越大智力水平损害越明显;证型积分与C WT、TMT多项得分呈明显正相关沪< 0. 05,P< 0. 01)，说明积分越大其反应抑制能力和认知灵活性损害越明显。可见WD中医证型积分大小可直接反映患者神经心理损害程度，积分越大神经心理受损越明显。 WD患者由于父母体质素虚，致胎儿先天享赋不足，‘肾精亏虚致后天脾胃运化失常，泌别清浊功能受损，铜浊积聚体内伤及脾胃，健运失司，聚湿生痰化热，阻于脑络以致湿热内阻，痰浊蒙闭清窍，脑神被扰，使神明失用。“痰气最盛，呆气最深”。月干胆湿热证常为 WD神经心理损害早期的中医证型，神经心理受损比较轻。脑部损害，疲滞化火，使肝阴暗耗，风阳升动，以致肝阳上亢，进而气血津液化生不足，阴血亏虚，出现筋脉失养，肝阴内耗，肝火上炎，肝风内动，上扰心神。肝病日久，久病及肾，脏腑俱虚，阴阳离决，神明无主以致肝肾阴虚之证候，此常为WD神经心理损害的中期证候。病久肾脏精气若失太多致脾胃运化失常，铜浊为患，耗损气血，气血化生不足，脑脉失养，神明失用以致气血亏虚之证候，“其人喜忘者，必有蓄血”。此常为WD神经心理损害的晚期证候，神经心理受损最为明显。笔者曾对有关WD中医证型文献复习发现共涉及13个主要中医证型，其中肝胆湿热证、肝肾阴虚证、气血亏虚证等证型较为常见[13]，可见WD病机与临床表征的复杂性。本研究仅选择WD常见的3个中医证型进行神经心理学研究，窥见WD的神经心理损害是一个由实致虚逐渐发展加重的过程。 综上所述，WD的整个病变过程体现正虚邪恋、虚实夹杂的特点，神经心理损害的中医证型演变可能是由实至虚、由气及血，气血亏虚可能是其最终的病理转归。另外，由于WD病机中邪气并不只是“铜毒”的独立作用，还有痰浊、湿热、血疲等内生之毒[14]。因此在治疗过程中，扶正不忘驱邪，驱邪不忘扶正。滋补肝肾、调补气血贯穿整个治疗的始终，不同的时期治疗应有侧重。病变早期注重清热解毒，涤痰化湿;中期注重调补阴阳，鼓舞正气;晚期重在调补气血，化疲和络。然而，受样本量小和中医证型多样化的限制，本研究结果未必能反映 WD神经心理损害中医证型演变的全貌，故有必要进一步行多中心、大样本的研究证实这一结果。

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