维生素D及其受体对毛囊生长周期调控的研究进展

毛囊是皮肤结构中不断进行周期性生长一休止一脱落的一个微小器官，毛囊形成于胚胎期，出生后逐渐成熟.人类维生素D受体(VDR)突变引起的遗传性维生素D步氏吭性询楼病(HVDRR)表现出低钙、低磷、继发性甲状旁腺功能亢进、骨软化、向f}病改变及脱发。人们开始认识到VDR可能在毛囊生理中起着重要作用。研究表明VDR,VDR共抑制剂无毛基因(hr)、共激活剂中介物(MED)1、二聚化搭档维A酸X受体a(RXRa)以及}'nt信号通路和Shh信号通路受损都会导致毛囊异常，作为VDR的配体1 cx,25二经维生素D3(VD3)的作用也得到关注，但目前研究不多，维生素D及其受体与毛发的关系需进一步研究。

1 VDR与毛囊

1.1 VDR是毛囊干细胞及毛囊生长期启动的重要成分VDR基因位于常染色体12q13.11，由14个外显子组成，全长64 kbp。其N端是高度保守的DNA结合区(DBD),C端部分是多变的配体结合区(LB D)}3}}VDR与配体结合，促进VDR与RXRa异二聚体化，然后VDR的DNA结合区结合到含有VDR反应元件(VDRE)启动子的目标DNA序列，致染色体重塑，与基因转录位点相互作用调节基因的表达。VDR表达于毛囊的角质形成细胞和毛乳头细胞，可能与毛囊增殖减少和分化增加有关阎。毛囊干细胞的自我更新和正常分化都需要VDR}3}o VDR缺乏的小鼠表现为出生时附有正常的体毛，VDR缺乏不会干扰毛囊形成;出生后体毛逐渐脱落。可能是因为VDR缺乏会使毛囊干细胞逐渐减少囚，或是毛囊的毛乳头不能接触静止期毛囊下细胞所致，亦或是由于毛乳头细胞(DPCs)缺陷用特异性角质形成细胞\VDR转基因鼠研究发现该鼠出生后毛囊生长周期没有损害{5，，而毛乳头细胞中的\VDf}不能阻止毛发脱落。说明表达于角质形成细胞的VDR维持正常毛囊生长周期是必须的。

1.2 VDR在毛囊生长周期中的作用不需要VD3相关研究人员发现，检测不到VDR-null-mice(VDR缺乏的小鼠)血清25羚维生素DZ和VD;，毛发脱落仍然存在。而野生y!1小鼠，却不会出现毛发脱落现象。25z维生素D-la}}化酶(CYP27B 1)是维生素D代谢所需的酶，人CYP27B 1突变及野生鼠CYP27B 1敲除都不会引起脱发.VDR消融小鼠的症状，补充钙、磷后能够得到改善，唯独不能阻止毛发脱落。以上研究说明毛发脱落可能与V,D3无关，也与血钙和代谢异常无关。

1.3 VDR功能区突变表现VDR有3个主要的功能结构区:LBD、活性功能2区(AF'-2)，可结合共激活剂和DBD}VDR无义突变致不能形成VDR蛋白，用活性VDT物质对患者治疗出现完全V itD3抵抗，这样的突变会出现较严重的脱发。小鼠DBD错义突变或干扰与RXR二聚体化的突变也会出现脱发。突变一般不会出现脱发。单个活性功能区突变的VDR转基因实验发现，LBD突变的VDR能拮抗毛发脱落;DBD突变的VDR不能纠正毛发脱落;AF-2区突变的VDR只能部分纠正毛发脱落，经过一段时间后，小鼠出现脱发[0二但是人类HVDRR,AF-2区的结构改变，不会引起毛发脱落，但出现VD;治疗抵抗和HVDRR相关的所有代谢异常[0l。说明毛发生长需要VDR,}L VDR的功能区起着不同的作用。综上所述VDR在毛发生长周期中的作用不需要V D;，并在促发生长期开始中起关键作用，VDR的不同功能区对毛发的作用不一致。那么，如何上调VDR表达将成为成功治疗毛发疾病的未来研究领域[9]

2维生素D:及其衍生物在毛发中的作用*D3是脂溶性维生素，主要来源于日晒。研究发现用3种VD3衍生物处理角质形成细胞，能抑制其增生，刺激分化，VD3衍生物对毛发拔除后再生长没有作用，说明VD;衍生物不能诱导毛囊生长期。但在裸鼠中VD:衍生物能够刺激毛发生长，而VD:不能引起裸鼠毛发生长。斑秃患者的生长期毛囊V`DR的mRNA及蛋白表达水平显著低于正常人，毛囊中没有发现VDR表达[yob。有研究者局部使用卡泊=醇治疗一7岁儿童斑秃，发现该药物能提升斑秃部位减少的VDR，且在使用3个月后毛发完全长出新出生的小鼠，局部用V D3可以起到防止化疗引起脱发的作用，组织形态学分析认为:VD:衍生物预处理的毛囊，能加快从休止期阶段进人生长期阶段，开始新的毛囊生长周期一期临床试验示，局部用、D:衍生物不能阻止化疗引起的脱发，但是该研究没有对化疗脱发后毛发再生情况进行观察。提前用VD:或其衍生物处理的小鼠，放疗部位毛囊没有减少，且VDR表达增加，保护毛囊免受放疗毒性。血清维生素D水平不影响男性型脱发及其严重程度，却与女性型脱发有关。一定浓度的维生素D对延缓衰老有作用，包括脱发{m。在培养的人毛乳头细胞(hDPCs),VD3上调转化生长因子(TGF)一日},`Vnt10b表达和增加碱性磷酸酶(从P)活性，这些物质在毛囊生理中起重要作用。用VD:预处理的培养鼠DPCs进行移植，发现能显著增加毛囊再生。可能是因为V D3促进DPC、的功能性分化，保护培养的D I'C、毛囊再生诱导能力，有望成为毛发再生的细胞治疗新方法.

3 VDR在毛囊生长周期中的可能作用机制

3.1 VDR的共抑制剂无毛基因无毛基因(hr)编码的蛋白是一个核蛋自，无毛蛋白(HR)位于外根毛鞘(包括毛囊隆突部位)的核内，一般毛乳头不表达。hr的表达与毛囊生长呈负相关,HR可抑制}'nt信号通路的调节剂soggy和wise(tent的抑制剂)的表达。HR准确调节毛囊生长周期需要}'nt信号。人类hr突变引起普遍毛发稀少并伴有丘疹，对hr、鼠进行特异干细胞hr转基因，毛囊能重新再生。与VDE}突变引起的HVDRR脱发相似。h:和VDR共同表达于毛囊细胞‘}a}9HR的C端与V'DR的LBD中心部分相互作用[y5J，相互调节，hr能显著抑制VDR介导的转录，而VDR可通过配体依赖和非依赖的力一式调节hr表达[o})已有研究表明在表皮角质形成细胞，HR作为VDR共抑制剂阻碍VD:的作用。

3.2共激活剂MED1 MED是VDR的一个结合蛋自复合物，有多个亚基，其中MED1是个重要亚基，它直接结合到VDR并锚定MEDI剩余复合物，发挥转录活性作用。已有研究表明MED1在VDR诱导和角质形成细胞分化中起作用Oda等口6{发现敲除角质形成细胞中的MED1，出现毛囊分化和生长周期异常，导致脱发;同时在毛囊形成阶段阶联蛋白/VDR调节的基因表达显著减少;而在成熟毛囊生长周期阶段，能激活毛囊生长周期的开始，Shh信号增加，但终末分化不足;毛囊问表皮角质细胞可过度增生及分化增加。MED1在体内维持表皮平衡中起重要作用。

3.3 VDR白勺IIXRa RXRa是表皮和毛囊外根毛鞘角质形成细胞中表达最丰富的RXR、的同f.型。VDR与RXRa结合形成RXRa-VDR异质二聚体，VD;可使两者结合更加紧密。像V`DR,RXR。是出生后毛发生长周期的一个重要调节剂，RXR。敲除与VDR突变的表刑一致，毛发生长周期的开启需要RXRa，可能是RXRa-VDR异质二聚体在其中起重要作用。RXRa在出生后表皮成熟、维持表皮角质形成细胞的增生和分化平衡、皮肤免疫系统平衡中起重要作用。一些HV DRR病人，VDR的LB D突变出现了脱发，可能是因为这些突变与配体结合无关，是干扰了VDR与RXR形成二聚体的原因

3.4 Wnt信号通路是调节毛囊生理的主要信号通路毛囊形成和出生后生长期都需要}}nt信号通路ys}该信号通路的两个主要转录因子:日一联蛋白和T细胞因子(TCF)1/淋巴增殖因子(LFF)o阶联蛋白对毛囊干细胞的分化方向起重要作用。卜联蛋白作用的部位不同，细胞分化的方向也不同。短暂的p一联蛋白活性足以诱导毛囊进人生长期阶段。但是维持毛囊生长还需要其他因子。在VDR消融的角质形成细胞中去除了队联蛋白和LFF1的共转录效应，使Wnt信号通路受损。成人表皮，p一联蛋白诱导毛囊形成需要VDR，维生素D类似物和队联蛋自协作刺激毛囊分化,VDR被看做是}Vnt的一个感受器.VDR调节毛囊生理可能有两条途径:①经典路径为配体依赖的VDR转录活性通路;②与队联蛋自相互作用，且VDR是一个TCF/LE}F 1非依赖的}'NT信号通路的转录因子。这就比较好解释HVDRR病人，VDR突变(F420Q/I})，该突变的VDR能与阶联蛋白相互作用，却不能激活含有VDRE的基因，表现出询楼病变，但不出现脱发。TCF主要是维持毛囊膨出部角质干细胞群，而LEF1主要是指导该部干细胞向毛囊系分化，毛囊形态形成和生长周期中都起作用。LEF-1与VDR的DBD相互作用，是保持毛发正常生长所需要的活性区，巨LEF-1与VDR的相互作用是不需要队联蛋白和VD;在小鼠，已经明确在角质形成细胞基因的启动子中有V DRE和TC F/LE F位点。

3.5 Shh信号通路在毛囊中的作用Shh信号是毛囊形成和生长周期的另一条信号通路。增加Shh活性可诱导休止期毛囊进人生长期，加快毛发生长。VDR可结合到Shh和Gli 1的调节区，在VDR-}一鼠的原始角质形成细胞中检测不到Sh l:的表达，及Gli 1明显受损。用Shh兴奋剂处理\V D Ii'鼠，能短暂恢复毛囊生长周期，Shh信号缺乏会导致毛囊缺陷}'}o Shh信号通路在调节毛囊生长周期过程中，无配体VDR在其中起作用。许多组织中已发现Shh信号与Wnt通路之间存在交流对一话，包括表皮。在表皮}`Vnt通路能诱导产生Shh信号，是生长期开始的一个早期标志，而缺乏}X}nt信号活性会损伤Shh的表达。综_上所述VDR在毛囊中的作用是复杂的，机制还尚不清楚的。在一些常见的脱发疾病，如雄激素性秃发、斑秃，其VDR的具体改变很少有研究。VDR在毛囊中的作用是不需要VD3。那么V D3通过什么途径作用于毛发，与VDR结合通路又是调节毛囊生理的哪一步，以及与常见脱发病存在什么关系。这些都是需要进一步研究的