血清软骨寡聚基质蛋白(COMP)检测在银屑病性关节炎患者中的意义研究

　　作者：马英淳,陈志伟　　作者单位：苏州大学附属第一医院免疫风湿科，江苏 苏州 215000

　　【摘要】目的：探讨银屑病性关节炎(PSA)患者血清软骨寡聚基质蛋白(COMP)水平变化及其对放射学改变的早期预测价值。方法：采用ELISA方法测定并对比分析22例银屑病性关节炎(PSA)与对照组及正常人血清中COMP的水平的差异，部分PSA患者各项临床指标及两年后关节放射学改良SHARP(vdH-Sharp)指数评分与COMP行相关性分析。结果：与仅有滑膜损害的其他关节炎患者及正常人群比较，PSA患者血清COMP显著升高(P<0.05)。PSA患者2年随访发现COMP与患者关节X线的改良SHARP评分前后差值呈正相关(P=0.01, r=0.754)COMP与初诊时的血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、关节肿胀、压痛指数相关(P<0.05)。结论：COMP在PSA患者血清中异常增高,提示其可为PSA软骨病变早期诊断及判断软骨病变进展、预后和治疗效果的一项理想指标。

　　【关键词】 银屑病性关节炎;软骨寡聚基质蛋白;放射学

　　SERUM CARTILAGE OLIGOMERIC MATRIX PROTEIN (COMP) LEVELS IN PSORIATIC ARTHRITIS(PSA) PATIENTS

　　MA Ying-chun, CHEN zhi-wei. Department of rheumatology,The First Affiliated Hospital of Soochow University, Jiangshu 215000

　　【Abstract】Objective: To explore whether serum cartilage oligomeric matrix protein (comp) levels were elevate or provided prognostic information on joint destruction in psoriatic arthritis (PSA). Methods: Serum levels of COMP were measured with ELISA and analysed in 22 different arthritic patients. The result of serum COMP were compared with clinical parameters and the delta joint modified Sharp scores after 2 years in a few PSA patients. Results: Serum COMP levels of PSA patients were higher than those in normal persons and other forms of arthritis only synovial membrane involved (P < 0.05).We found a significant difference between sCOMP in psoriatic arthritis(PSA) patients with normal persons .We found a positive correlation between baseline sCOMP with deterioration of modified Sharp scores after 2 years(P=0.01, r=0.754). We also found a significant correlation between sCOMP with ESR or CRP, swelling scores and tender scores, respectively(P<0.05). Conclusion: Serum levels of COMP were elevated in psoriatic arthritis (PSA). The results indicated that serum COMP may be used as a diagnostic and prognostic marker of cartilage destruction in established PSA patients.

　　【key words】 Psoriatic arthritis;Cartilage oligomeric matrix protein (comp);Radiology

　　银屑病性关节炎(PSA)是一种与银屑病相关的炎性关节病，破坏性关节炎发生率较高。尽管控制了疾病炎性病程，但关节病变仍可持续进展，许多患者关节功能受限[1]，目前尚缺乏特异性试验室诊断方法。软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein COMP)是新近发现的软骨代谢标志物，是一种能反应关节滑膜炎的活动性及骨与软骨破坏的一种敏感的血清学标记物[2]，其在RA患者血清中异常增高已有报道。本试验采用夹心酶联免疫吸附法(Sandwich - ELISA)检测PsA患者、对照组及正常人血清中COMP的水平，探讨COMP对PsA患者关节破坏的临床评估价值。现报告如下。

　　1.资料与方法

　　1.1 临床资料：收集本院2003年11月～2009年11月风湿免疫科门诊和住院的银屑病关节炎(PSA)患者22例，其中男18例，女4例，年龄18～56岁;病程0.5～20年。对照组 32例包括反应性关节炎5例、强直性脊柱炎6例、肠病性关节炎2例、痛风6例、白塞病2例、其他结缔组织病伴发的关节炎：系统性红斑狼疮(SLE)5例，干燥综合征(SS)4例，系统性硬化征(PSS)1例，多发性肌炎/皮肌炎(PM /DM)1例。全部病例符合美国风湿病学会(ACR)相应疾病分类标准。除痛风外年龄均在18～60岁，且年龄、性别比例等情况基本相匹配。排除合并近期关节、肌腱韧带外伤患者及RF、CCP阳性者。所有患者均行血沉(ESR)，C反应蛋白(CRP)，外周关节及肌腱附着点压痛数(个)。关节放射学改变采用改良SHARP (vdH-Sharp)指数评分3。20例完成了2年放射学随访。 正常健康人取同期40例匹配献血人群。男性33名，女性7名，均来自健康体检人员，无风湿病及其他自身免疫病。

　　1.2 实验方法：所有入选病例抽取5ml静脉血，3000rpm/min离心分离血清，收集编制号码存入血清库，-80度冰箱保存后集中行COMP检测。COMP试剂盒由瑞典Lund大学医学院瑞典Anamar Medical AB公司提供，采用ELISA法检测：标本样品以专用缓冲液10倍稀释，每孔加标准品或已稀释的样品、质控品25ul(复孔检测)，然后加已稀释11倍的酶标抗体100ul，室温于摇床上(250rpm)孵育2小时，用洗板机洗板6次，然后将微孔板倒扣在吸水纸上拍干，再每孔加200ul酶基质(TMB)，孵育15分钟。每孔加50ul终止液，将微孔板板放在摇床上摇5秒，确保基质液和终止液混匀，于450nm处测定吸光度。软件建立标准曲线，计算样品浓度。

　　1.3 统计学处理：计量资料进行正态性检验并采用成组t检验以SAS8.2统计软件进行统计分析，率的比较采用X2检验或四格表精确概率法，数值的相关性采用pearson相关或spearman's秩相关检验，P<0.05有显著性差异。

　　2. 结果

　　2.1 各组人群(除OA、痛风外)年龄、性别比例无统计学差异(P<0.05)。

　　2.2 RA分别与各组人群COMP值的比较。

　　2.3 其他各组人群间COMP值的比较。PSA与OA患者间血清COMP值无显著性差异(p=0.659)， PSA与其他关节炎患者比较p=0.006，而PSA与正常人群比较p=0.001，提示显著性差异。OA与其他关节炎患者间COMP比较P=0.038，与正常人群比较P=0.015。

　　2.4 22例PSA患者COMP与临床指标的相关性。

　　COMPESRCRP肿胀压痛晨僵SHARP△sharp 53.04±

　　35.9214.80±

　　16. 239±68±656±323.5±

　　1.81.8±1.7r0.3170.2870.2510.1640.5820.1670.754p0.0150.0410.0260.0450.0000.1360.01

　　3.讨论

　　银屑病的患病率为0.1%-2.8%，而银屑病患者中关节炎患病率为7%-42%[4]。大多数银屑病性关节炎患者表现为多关节炎，67%患者出现至少一个关节损害[5]。尽管控制了疾病炎性病程，关节病变仍可持续进展[1]。由于缺乏特异性试验室诊断依据，该病易被误诊为类风关、痛风或反应性关节炎。对该病治疗效果亦缺乏客观有效的试验室评价指标。

　　软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein COMP)，是一新近发现的细胞外基质蛋白，最早于1992年由瑞典LUND大学Dick Heinegard教授首先描述[2]，属凝血栓蛋白家族，由5个分子量为87KD的亚单位以二硫键相连而成，近年来许多研究表明COMP表达于所有类型的软骨、肌腱、血管平滑肌、眼球玻璃体细胞内[6]，分化成熟软骨细胞及滑膜成纤维细胞均可合成分泌COMP，两者分泌量相当。软骨损伤时会释放蛋白大分子COMP进人到滑液中，在血液中也可以发现。前期对OA及RA患者血清COMP水平的研究发现，与仅有滑膜损害的关节炎患者及正常人群比较，只有软骨受到明显损害的关节炎患者如RA才会出现COMP的显著升高，而与其他滑膜关节炎患者比较差异不大[7]。由此推测，COMP与关节软骨及滑膜炎症有关，COMP可以作为软骨破坏的标志物，而不与OA或RA的发生呈特异性。

　　PSA亦为炎性关节炎，放射学改变为远端指间关节炎、骶髂关节炎及脊柱炎，骨破坏伴新骨形成。其放射学改变可能与RA同样严重8。由此推测，其血清COMP水平亦可能增高。本试验验证了此推测，与正常人血清COMP水平相比，PSA患者血清COMP水平显著升高。值得注意的是，与对照组的患者相比，PSA患者血清COMP水平亦呈显著升高。与放射学的相关性研究亦提示PSA患者血清COMP水平与影像学改变相关。上述结论提示血清COMP水平升高提示存在关节软骨破坏，存在关节破坏危险。

　　传统的炎性标记物如ESR、CRP，虽可表示关节炎活动，但并不能提示是否存在关节结构破坏，或预测是否会出现关节破坏，通常认为即使控制了疾病炎性病程，但关节病变仍可持续进展，五年随访发现，累及5个或5个以上关节的患者人数几乎增加了2倍[1]。放射学检查虽可发现关节破坏，但发现时破坏已形成，且难以做到早期疗效评价。COMP可一定程度上弥补这些缺陷。它虽不具备关节炎诊断特异性，但它有助区分侵袭与非侵袭性关节炎，具有一定鉴别诊断价值。

　　目前银屑病性关节炎药物治疗包括非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶、金制剂、抗疟药、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、维甲酸衍生物以及近年出现的来氟米特及生物制剂。显而易见，这些药物存在着副作用和/或治疗代价大的问题。目前对于上述药物疗效的评价亦集中于关节及皮肤临床症状的缓解程度，对放射学改变是否有效缺乏客观有效的评估手段。而一向多变量分析表明，初始治疗药物剂量大、放射学改变与银屑病性关节炎患者整体死亡率增加相关[9]。因此，合理、适当的治疗极为重要。血清COMP升高提示或预示存在关节损坏，提示应给于更积极地治疗。同时，动态监测血清COMP有助评价治疗方案能否延缓或阻止关节软骨破坏。

　　受病例数及试剂来源影响，本研究纳入病例数较少，还需进一步扩大样本量，并进行下一步随访及放射对照研究。

　　【参考文献】

　　[1] Gladman DD：Natural history of psoriatic arthritis.Bailliè Res Clin Rheumatol 8:379,1994.

　　[2] Hedbom E，Antonsson P，Hjerpe A et al. Cartilage matrix proteins. An acidic oligomeric protein(COMP) detected only in cartilage. J Bio Chem 1992,267, 6132-6.

　　[3] Desiree van der Heijde .How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde methed. J Rheumatol 2000,27,261-3.

　　[4] Gladman DD：Criteria for psoriatic arthritis. Bailliè Res Clin Rheumatol 9:319,1995.

　　[5] Gladman DD,Shuckett R,Russell ML,et al: Psoriatic arthritis:Clinical and laboratory analysis of 220 patients.QJ Med 62:127,1987.

　　[6] 张鹏，郑昱新，石关桐.软骨寡聚基质蛋白及临床意义.国外医学.骨科学分册,2005,26(4):232-234.

　　[7] 吴敏，潘解萍，马英淳.血清软骨寡聚基质蛋白(COMP)检测在关节炎患者中的意义研究.中华风湿病学杂志，2008，12(8)：27-29.

　　[8] Rahman P, Gladman DD,Cook RJ,et al:Radiological assessment in psoriatic arthritis.Br J Rheumatol 37:760-765,1998.

　　[9] Gladman DD,Farewell VT,Wong K,Husted J:Mortality studies in Psoriatic arthritis:Results for a single outpatient center. Ⅱ.Prognostic indicators for death.Arthritis Rheum 41:1103,1998