红皮病病因及发病机制的研究进展

　　作者：张蕾,陈德宇　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院皮肤科

　　【关键词】 红皮病;病因;机制;进展

　　红皮病也称为剥脱性皮炎，是一种严重的皮肤疾病，1886年由Hebra首先描述。临床表现为皮肤弥漫性潮红、肿胀、浸润、脱屑，累计面积达到全身皮肤的90%，同时可以导致内脏损伤和代谢紊乱，为多种原因引起的一种综合病症，临床死亡率较高，国外报告约10%～20%，国内约10%左右[1]。红皮病的病因复杂，可以继发于其他皮肤病、药物反应、恶性肿瘤以及特发性红皮病。细胞因子及其受体、黏附因子、染色体功能突变等均可能与其发病机制有关。近年来对该病的病因以及发病机制的研究不断深入，本文就此作一综述。

　　1 病 因

　　1.1 继发于其他皮肤病

　　根据文献报道，红皮病常继发于银屑病、湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹、慢性光化性皮炎、脂溢性皮炎、天疱疮、皮肌炎、系统性红斑狼疮、扁平苔藓等[2～5]。国外Benmously 等[3] 报道80例红皮病中继发于原有皮肤病58例，其中银屑病4l例，占51.25%，湿疹6例，占7.5%，天疱疮5例，占6.25%，泛发皮肤真菌病3例，占3.75%，疥疮、毛发红糠疹、扁平苔藓各1例,占1.25%;药物反应9例，占11.25%;皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)7例，占8.75%;原因不明6例，占7.5%。国内范明等[4]报道52例红皮病中继发于原有皮肤病26例，其中银屑病21例，占40.4%，湿疹2例，占3.8%，毛发红糠疹1例，占1.9%，鱼鳞病1例，占1.9%，淀粉样变1例，占1.9%;药物反应10例，占19.2%;恶性肿瘤3例，占5.8%;不明原因13例,占25.0%。吴红宣[5]等报道65例红皮病中继发于原有皮肤病者33例，占50.8%：其中银屑病26例，占40.0%，湿疹5例，占7.7%，毛发红糠疹2例，占3.1%;药物过敏18例，占27.7%;原因不明者14例，占21.5%。

　　1.2 药物反应

　　由药物过敏所导致的红皮病很多，理论上几乎所有药物都有可能诱发红皮病，而Sarkar等[6]更认为在儿童，药物是引起红皮病的主要原因，银屑病占第二位。目前比较常见的药物为解热镇痛类、磺胺类、安眠镇静药、抗生素类等，近年中草药引起的红皮病也逐渐增多。Shelly等[7]报道磺胺类、甲氧霉素、氨苯砜、青霉素、头孢西丁、异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素、诺氟沙星等抗生素;苯妥因钠、卡马西平、及巴比妥盐类;砷剂、汞剂、金盐等重金属;阿司匹林、保泰松、利多卡因、双氯酚酸钠、可待因、别嘌醇、碘化物、乙烯雌酚、西咪替丁、卡托普利等都可以诱发红皮病。

　　1.3 恶性肿瘤

　　内脏系统恶性肿瘤及淋巴网状系统肿瘤都可以引起红皮病，肿瘤可以先于红皮病，亦可以同时或在其后发生。在引起红皮病的恶性肿瘤中以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)尤为常见，原发性CTCL主要包括蕈样肉芽肿(MF)以及Sézary综合征(SS)、Paget样网状细胞增生症(PR)等，恶性肿瘤相关性红皮病中最常见的主要是MF，其次为SS，据Karakayli等[8]报道，在恶性肿瘤所致红皮病中二者约占25～40%左右。内脏器官肿瘤如结肠癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、输卵管癌等也可以引起红皮病。因此，如果红皮病表现先于肿瘤症状之前，应多做相关搜寻。而T细胞受体(TCR)重组表达克隆抗原鉴定、树突状细胞(DC)表达、T细胞亚型等方法对于CTCL诊断率的提高有重要价值。

　　1.4 特发性红皮病

　　也称为原发性红皮病，这类患者发生红皮病的原因不明，其数量在红皮病中占有相当的比例，约7～25%。部分患者在诊断以后的病程经过中可以查明病因，比如红皮病的皮损消失出现原发皮肤病的损害，也有部分患者发展为CTCL[2～5]。Thestrup-pedersen等[9]曾对38例不明原因的红皮病进行了5年的随访.结果5例发展为蕈样肉芽肿。并提出有下列特征的患者应考虑为前Sézary综合征.即红皮病在1个月内发展至全身、伴有掌跖角化和皮损病理检查为非特异性组织学改变者。因此对于原因不明的红皮病要长期随访观察。

　　1.5 具有红皮病表现的遗传性疾病

　　Netherton综合征，是一种少见的常染色体隐性遗传病，其临床特征为先天性鱼鳞病样红皮病，套叠性脆发和过敏体质。Chavanas等[10] 的研究显示，位于常染色5q31-q32上编码表皮丝氨酸蛋白酶抑制剂淋巴上皮相关抑制(LEKTI)的基因位点丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPINK)5的变异同本病的发生有关。CHILD综合征又称单侧鱼鳞病样红皮病伴同侧畸形，是一种常染色体隐性遗传的罕见多系统功能障碍性疾病，主要表现为出生时即发生的单侧鱼鳞病样红皮病、同侧骨发育不良及同侧脑受累。Konig等[11]对6例CHILD综合征的患者作单链构象多态性分析(SSCP)和基因测序发现，该综合征系胆固醇生物合成酶功能缺失引起，由位于xq28的编码3B-羟类固醇脱氢酶(在胆固醇生物合成中起作用)的NSDHL基因突变所致。

　　2 发病机制

　　目前红皮病的发病机制尚未完全明确，但病理显示其患者表皮细胞转换率明显增加，细胞有丝分裂速度和皮肤生发层细胞绝对数明显高于正常人群细胞，进而，细胞成熟及通过表皮的时间明显缩短，表更新速度显著增快，从而促使大量鳞屑形成、脱落，使得蛋白和叶酸量明显丢失，故而认为本病主要是继发于细胞因子及其受体和细胞粘附因子之间复杂相互作用[12]，包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-8，血管内皮细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1，INF-γ和肿瘤坏死因子等，染色体功能的突变也参与了其发病过程。

　　2.1 细胞因子及其受体：

　　细胞因子(CK)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽，具有重叠的免疫调节作用,并以复杂多层的网络形式在炎症反应中发挥作用。Miller[13]等发现红皮病型银屑病病人IL-8表达增加显著高于其他类型，并与其严重程度和预后相关。在Sézary综合征(SS)病人外周循环中也可以观察到IL-4、IL-5、IL-12、IL-15表达增加, NK细胞活力异常。Sigurdsson[14]等研究细胞因子在不同类型红皮病患者皮肤中的表达，发现Sézary综合征(SS)患者皮肤真皮层，IL-4的表达高于干扰素-γ(IFN-γ)，而蕈样肉芽肿(MF)组IL-4与IFN-γ表达差异无统计学意义。IL-2、IL-4能够刺激B、T细胞生长，激活巨噬细胞，肥大细胞，IL-12则增强抗原特异性细胞毒性T细胞反应，IFN-γ可以显著刺激NK细胞，增强其杀伤功能，各种细胞因子之间通过交叉作用、重叠调节形成复杂网络影响着Th细胞的功能及表达，共同参与了红皮病的发病过程。

　　2.2 细胞间黏附因子：

　　黏附分子(AM)是介导细胞与细胞外基质，细胞与细胞之间黏附的膜表面糖蛋白，分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙依赖的黏附素家族以及无法分类的CD44、CD36等。研究表明在红皮病患者皮肤的浸润过程中，Th淋巴细胞占据明显优势，而黏附分子-及其配基在内皮细胞--白细胞作用中发挥着重要作用，影响着淋巴细胞和单核细胞的限制、游走和浸润。Gloves[15]等发现，良性症状性红皮病患者体内循环的VCAM-1、ICAM-1、E-选择素及P-选择素的表达明显高于健康对照组。Sigurdsson[16]等对23例红皮病患者皮损研究也发现VCAM-1、ICAM-1、E-选择素及P-选择素在上皮细胞原位表达同样明显高于健康对照组，而在不同类型红皮病皮损中，黏附分子在上皮细胞上的表达无差异性。

　　2.3 染色体功能变异：

　　目前对于染色体功能突变所致红皮病的研究主要集中在CTCL和具有红皮病表现的遗传性综合征方面，而造成这种复杂同源染色体基因变异的规律尚不明确，相关研究表明其常由多个基因的上调或下调引起。如先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病(NCIE)涉及的致病基因就有多种，包括转谷氨酰胺酶1基因(TGM1)、12R脂氧化酶基因(ALOX12B)、脂氧化酶3基因(ALOXE3)等[17]。

　　总之，红皮病作为一种复杂的临床综合征，病因多样，其治疗和预后都与病因密切相关。对于不明原因红皮病的患者，其病程及预后情况无法准确估计，尤其恶性肿瘤患者的病情发展与转归依赖于肿瘤类型及对治疗的敏感性，CTCL红皮病预后不良，死亡率高。而目前对于红皮病的发病机制尚未完全明确，本文仅就近年研究的方向及情况做一简单综述，相信随着TCR克隆重排、T细胞亚型、细胞因子、黏附因子及同源染色体变异等研究的深入，其诊治及预后情况都会得到改善。

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