脂溢性角化病的国内外研究现状

　　作者：王晶晶,郑华,刘国辉,陈晓伟　　作者单位：吉林大学第一医院皮肤性病科，吉林 长春 130021

　　【关键词】 脂溢性角化病;致病因素;发病机制

　　第一作者：王晶晶(1980)，女，硕士，医师，主要从事皮肤病临床及病理研究。脂溢性角化病(SK)，即基底细胞乳头瘤，是因角质形成细胞(KC)成熟迟缓所致的一种良性表皮内肿瘤，又称老年疣。皮损常多发，好发于头面部、躯干、上肢，一般不累及掌、跖。典型的临床表现早期为扁平丘疹或斑片，淡褐或深褐色，表面光滑;后逐渐增大隆起，表面可呈轻度乳头瘤样增生，常附有油腻性鳞屑，病程缓慢，无自愈倾向。典型的SK不难诊断，但不典型者很容易与黑素瘤、色素型基底细胞上皮瘤、日光性角化病及色素痣等相混淆〔1〕。此时诊断主要依靠组织病理检查。目前SK的病因、发病机制等尚不清楚。

　　1 流行病学

　　SK在任何年龄均可发病，但随着年龄增长发病率呈上升趋势。Gill等〔2〕调查了170例15～30岁人群，发现SK发病率以及皮损的数量、大小均随增龄而增加。Yeatman等〔3〕研究发现15～25岁年龄组SK发病率仅为12%，但是50岁以上人群发病率可达80%～100%。提示年龄因素与SK的发生具有高度相关性。

　　2 致病因素

　　2.1 遗传因素

　　有学者认为SK有时有家族性发病，在家族性型中，遗传方式可能为常染色体显性遗传〔4〕。

　　2.2 日光照射

　　近年来，环境因素尤其是日光照射对SK发生发展的作用逐渐受到重视。多数学者认为日光照射可能是SK发病的一个重要因素。Yeatman等〔3〕统计了100例SK患者的发病部位，结果显示躯干部皮损数量多于头、面部等暴露部位，但是，将皮肤表面积因素考虑进去，暴露部位皮损数量多于非暴露部位，提示暴露区域比非暴露区域更容易发病。

　　2.3 病毒感染

　　有学者通过PCR方法检测了72例SK患者皮损中HPVDNA含量，结果显示，发生在生殖器部位的患者HPVDNA阳性率为53%，而非生殖器部位的阳性率仅为3%，二者有显著差异〔5〕。Lee等〔6〕实验发现非生殖器部位皮损中HPV表达均为阴性。因此，大多数学者认为生殖器部位发生的SK与HPV感染高度相关，而非生殖器部位发生者则与HPV感染关系不大。

　　2.4 血脂增高

　　国内有学者分析了70例SK患者，发现该组患者血液中低密度脂蛋白和甘油三酯含量明显高于对照组〔7〕。亦有报道545例SK患者有较高的甘油三酯和较低的高密度脂蛋白〔8〕。但血脂增高与SK是否存在必然联系仍有待进一步研究。

　　3 发病机制

　　3.1 细胞周期调控因子与SK

　　3.1.1 周期素E(cyclin E)

　　最初是从酵母菌中提取出来的。主要进入Rb调控通路进行周期调控。其过表达参与了多种皮肤肿瘤的发生发展，有实验证实，在SK皮损中存在cyclin E的过表达〔9，10〕。

　　3.1.2 P21WAF1CIP1

　　是一种广谱的细胞周期蛋白酶抑制因子，通过依赖或非依赖P53途径，参与细胞生长、发育、分化、衰老及DNA损伤修复等多种功能的调节〔11〕。P21WAF1CIP1在正常表皮中仅在棘层上部的少数KC和皮脂腺细胞中有少量表达，但在SK皮损中则广泛表达在表皮全层。有学者认为P21WAF1CIP1在良性皮肤肿瘤中过度表达，还可以促进KC异常分化。

　　3.1.3 P16

　　与KC的增生行为密切相关，多数学者认为，P16蛋白在SK皮损中的缺失导致KC的过度增殖〔12，13〕。然而，Nakamura〔14〕发现，SK患者皮损中P16全层表达，且体外培养的表皮细胞孵育3 w后依然存活(正常<3 w)。

　　3.1.4 增殖细胞核抗原(PCNA)

　　可作为为细胞增殖的可靠指标。在SK发病过程中PCNA能与P53诱导的GADD45结合，从而发挥其对肿瘤细胞增殖和分化的抑制作用。Tsuji〔15〕研究发现SK皮损中PCNA表达比正常皮肤增高，但是分布没有变化。国内有学者测定了45例SK患者皮损中PCNA的表达，阳性表达率为68.9%，稍高于正常皮肤组织(60.0%)，差异无统计学意义，但是正常皮肤PCNA阳性细胞仅局限于基底层，而该组病例中，除基底层外，基底上层有时可见PCNA阳性细胞分布〔16〕。

　　3.1.5 表皮生长因子(EGF)和表皮生长因子受体(EGFr)

　　多数学者认为，EGF和EGFr的表达上调，其升高程度与正常皮肤相比有显著性差异，且其分布方式也发生了变化，从而使得KC过度增殖，凋亡受阻。国内有学者报道EGFr在SK皮损角质层、颗粒层和棘细胞上层中有广泛的表达，并且棘层肥厚伴角化过度或乳头状瘤样增殖者表达呈强阳性。Pesce等用同位素标记的125IEGF与EGFr结合发现，SK皮损处存在EGFr的表达下调，据此推论，SK的形态学特征与该病的老年退化期相符合。

　　3.1.6 成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)

　　是成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)家族成员之一,在骨骼发育中起重要作用。近年研究发现FGFR3与很多肿瘤性疾病相关。其基因上的R248C 突变与SK发生有关。有报道约25%～85%的腺样型SK发现有FGFR3的变异〔17〕。其机制不清，可能与紫外线照射有关。

　　3.1.7 PIK3CA

　　原癌基因的一种，在很多恶性肿瘤(如胃癌、肺癌、乳腺癌等)中表达。 有研究发现16%的SK患者皮损中有 PIK3CA的变异(E542K，E545K,和 H1047R)，其中E542K最常见〔18〕。

　　3.2 细胞染色体异常

　　有学者报道在手术切除的SK皮损中有1.4%的标本含有灶性SCC成分〔19〕。国内也有学者做过SCC与SK细胞DNA倍体分析图像，定量分析结果显示SK细胞DNA峰值右移，出现大量C34细胞(3～4倍体)，个别C5细胞，而在SCC皮损中C5细胞增多，正常表皮则以C2细胞为主，提示SK在染色体上发生了变化〔20〕。

　　3.3 细胞角化异常

　　有研究发现SK皮损的颗粒层和棘层细胞中丝氨酸蛋白酶呈高表达状态，而该物质仅在正常表皮表层的KC中有微弱表达。将这种KC细胞进行体外培养，发现一旦细胞角质化现象发生，丝氨酸蛋白酶就开始表达〔21〕，因此推断，高表达的丝氨酸蛋白酶可能是导致KC过度角化的原因。

　　3.4 皮损颜色异常

　　SK皮损均有色素异常，其发生机制尚不清楚，目前多数学者认为与内皮素1(ET1)有关。Manaka等〔22〕研究发现，SK皮损中肿瘤坏死因子(TNFα)和内皮素转换酶(ECE1α)的mRNA表达和蛋白质水平高于正常，从而使ET1水平增加。ET1既可以作为分裂原促进黑素细胞DNA合成，又可以作为黑素原促进黑素细胞产生黑素，最终导致了SK皮损色素增加。

　　4 治疗

　　SK一般不需要治疗，但是随着生活水平的提高，人们的美容意识不断增强，患者的治疗意愿逐渐强烈。

　　4.1 口服1,25二羟基维生素D3

　　1,25二羟基维生素D3具有抗细胞增殖的功能，且在KC细胞中有其受体，针对该特性，有用其来治疗SK的报道〔23〕。

　　4.2 维A酸

　　国内学者采用第三代维A酸类药物他扎罗汀凝胶治疗SK患者，取得了较好的疗效〔24〕。国外有学者联合应用维A酸和5Fu治疗SK也取得了较好的效果〔25〕。

　　4.3 化学腐蚀剂

　　国内有学者采用复方无痛酚液(一种化学剥脱剂)配合刮除术治疗897例SK患者，总有效率达100%〔26〕。 也有学者局部应用(主要是四肢和躯干部位皮损)含50%尿素的制剂与较大且皮损较厚者，疗效满意〔27〕。因此，化学剥脱剂是治疗SK的一种经济有效且无明显副作用的方案。

　　4.4 激光治疗

　　对于皮损面积较大、位置较深的SK病例，激光仍是一种疗效比较肯定的治疗办法。李俊杰等〔28〕采用Q开关Nd：YAG激光联合高能超脉冲CO2激光治疗SK，疗效确定且患者创面较小，副作用较小。亦有报道用532 nm半导体激光治疗326例SK，93%的患者一次治愈，且没有明显的色素沉着和萎缩性瘢痕〔29〕。

　　4.5 中医药疗法

　　国内有报道应用中医药方法治疗SK，口服当归尾、赤芍、大黄、皂角刺等，联合外用全蝎膏，取得了较好的疗效〔30〕。

　　SK是一种临床常见的皮肤良性肿瘤。近年来对SK的研究表明，该病的发生可能与年龄、日光照射及HPV感染有关。发病机制方面，对SK的研究已经达到分子水平，主要是在细胞周期调控方面，在部分周期调控因子的作用下使表皮细胞停顿于G1期，抑制了表皮细胞的凋亡。以往SK的诊断都是依靠医师的临床经验结合组织病理学诊断，近期皮肤镜的研制和临床运用为SK的诊断提供了一条新的途径。SK的治疗方面，国内外学者均力求于找到创面小、减少瘢痕形成等副作用较小的治疗方案，因此，口服及外用药物剥脱剂等方法应运而生。但是，针对面积大，基底比较深的皮损，激光、手术等方法仍是该病治疗的首选方法。随着对SK研究的不断深入，相信不久的将来SK的病因及发病机制能够得到阐释，而其治疗方法也将日趋完善，真正做到治疗与美容的完美结合。

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