大疱性类天疱疮54例临床分析

　　作者：曾明,王培光,杨森,张学军　　作者单位：合肥 安徽医科大学皮肤病研究所，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科

　　【摘要】目的总结大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)的临床特点和治疗经验。方法对54例BP住院患者的临床表现、实验室检查结果和临床疗效进行回顾性分析。结果 中症BP患者糖皮质激素有效控制剂量(以泼尼松为标准量)为(1.08±0.41)mg/(kg·d)，重症BP患者有效控制剂量为(1.48±0.34)mg/(kg·d)，两者之间差异具有统计学意义(P<0.01)。结论 系统使用糖皮质激素仍是目前治疗BP的首选疗法，可联合免疫抑制剂应用治疗BP。

　　【关键词】 大疱性类天疱疮，糖皮质激素，免疫抑制剂

　　Clinical analysis of 54 patients with bullous pemphigoid

　　Zeng Ming, Wang Peiguang, Yang Sen,et al

　　Institute of Dermatology and Department of Dermatovenereology, First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China

　　[Abstract] Objective To summarize the clinical features and effective treatment for bullous pemphigoid.Methods To retrospectively analyze the clinical data of 54 cases with bullous pemphigoid from 2004 to 2009.Results The dose of corticosteroids in severe cases prednisone(1.48±0.34) mg/(kg·d) used to control lesions was much higher than that in moderate cases(1.08±0.41) mg/(kg·d) (P<0.01). Conclusion Systemic corticosteroids were the major treatment for bullous pemphigoid, in combination with further immunosuppressive agents can help control disease activity sufficiently.

　　[Key words] Bullous pemphigoid;Corticosteroids;Immunosuppressive agents

　　大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种好发于老年人的自身免疫性表皮下大疱病。本研究对我院2004年至2009年54例BP住院患者进行回顾性分析。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　54例患者中，男性35例，女性19例;年龄16～89岁，平均(66.17±15.25)岁，其中<40岁的3例，40～60岁的7例，≥60岁的44例;病程7 d～4年，平均(5.17±8.19)个月，<3个月25 例，3～12个月25 例，≥12月4例。首次发病33 例，复发21例。院外首次就诊误诊22例，其中9例院外误诊为湿疹，5例误诊为寻常型天疱疮，4例误诊为疱疹样天疱疮，2例误诊为多形红斑，1例误诊为获得性大疱性表皮松解症，1例误诊为线状IgA大疱病。皮损出现以前的合并症有：神经系统疾病11例(陈旧性脑梗死8例，帕金森综合征1例，椎基底动脉供血不足1例，小脑萎缩1例)，原发性高血压11例，高脂血症8例，2型糖尿病5例，慢性胆囊炎5例，肝囊肿5例，恶性肿瘤4例(胃癌伴广泛转移2例，卵巢癌1例，输卵管癌1例)，慢性肾功能不全3例(尿毒症2例，氮质血症期1例)，冠心病3例，脂肪肝2例，类风湿性关节炎2例，甲状腺功能亢进症、上消化道出血、慢性浅表性胃炎和矽肺各1例。

　　1.2 临床表现

　　皮损表现为正常皮肤或红斑基础上紧张性厚壁水疱、大疱、糜烂、结痂。部分患者初起皮损表现为多形红斑样或湿疹样皮炎样，后续出现水疱。46例(85.19%)仅有皮肤损害，8例(14.81%)同时伴有黏膜损害。按照皮损面积将患者分为轻、中、重三组，轻症：皮损<10%体表面积，重症：皮损>50%体表面积，介于轻症和重症之间的为中症[1]。轻症2例，中症22例，重症30例。2例患者(3.70%)尼氏征阳性。32例(59.26%)自觉瘙痒。

　　1.3 实验室检查

　　54例患者中嗜酸性粒细胞绝对计数升高30例，白细胞升高24例，中性粒细胞升高24例，贫血18例，血小板下降4例;清蛋白下降27例，肝酶升高3例;血糖升高18例;血脂升高8例;尿素氮升高8例，肌酐升高4例;电解质紊乱12例;Ig升高7例，C3下降8例，C4下降10例;血沉增快11例;C反应蛋白升高22例;尿蛋白阳性4例，尿隐血实验阳性9例;抗核抗体阳性1例。所有患者均经组织病理检查示：表皮下水疱或裂隙，疱内、真皮层和血管周围以嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润为主。48例患者行直接免疫荧光检查(direct immunofluorescence, DIF)，45例(93.75%)阳性，其中IgG、C3同时沉积25例，单独C3沉积14例，单独IgG沉积4例，IgG、IgM和C3同时沉积2例;6例患者行盐裂皮肤DIF，4例阳性(66.67%)，显示IgG、C3线状沉积于分离皮肤的表皮侧。16例行间接免疫荧光检查，11例(68.75%)阳性，IgG型自身抗体滴度为1∶40～1∶1 280。

　　1.4 治疗方法

　　2例轻症患者未系统使用糖皮质激素，其中单用复方甘草酸苷1例，免疫抑制剂联合复方甘草酸苷治疗1例。52例中重症患者均系统使用糖皮质激素，22例中症患者首次糖皮质激素剂量为相当于泼尼松40～60 mg/d，30例重症患者首次剂量为60～100 mg/d。52例患者中有7例首次糖皮质激素剂量未能控制病情，在治疗后的2～8 d糖皮质激素加量至有效控制剂量或联合使用免疫抑制剂控制病情。37例患者单独使用糖皮质激素治疗，15例使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。21例患者既往和住院期间接受免疫抑制剂治疗(入院前4例口服雷公藤60 mg/d，1例静脉滴注环磷酰胺0.4/周;住院期间12例口服硫唑嘌呤100 mg/d，3例口服氨苯砜75～100 mg/d，1例口服沙利度胺100 mg/d)。本研究中9例患者静脉应用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，剂量20 g/d，连用3～5 d。26例应用静脉滴注人血清蛋白和血浆。

　　1.5 疗效判定

　　皮损痊愈指原有皮损(红斑、水疱、大疱、糜烂)全部消退，无新发水疱;皮损好转指原有皮损大部分消退或结痂，无新发或少量新发水疱;皮损未愈指原有皮损大部分未消退，大量新发水疱。

　　1.6 统计学处理

　　采用SPSS 17.0统计软件分析，组间比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2例轻症患者治疗后均达到皮损痊愈，中重症组激素有效控制剂量、皮损有效控制时间和住院时间见表1。37例单独使用糖皮质激素治疗的患者皮损痊愈33例，好转2例，总有效率94.59%。15例使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的患者皮损痊愈13例，好转1例，总有效率93.33%。使用IVIG治疗的9例患者中，8例达到皮损痊愈，有效率88.89%，且无头痛、呕吐和心动过速等不良反应。院内治疗后出现的不良反应：激素性血压升高20例，血糖升高18例，血钾降低8例，上呼吸道感染3例，口腔真菌感染2例，肝功能明显损害2例，体癣、带状疱疹和院内骨折各1例。院内出现的不良反应均即时对症处理后好转。

　　3 讨论

　　BP好发于老年人，本研究中仅3例<40岁。54例患者中30例嗜酸性粒细胞绝对计数升高，糖皮质激素治疗1周后复查均下降至正常，提示嗜酸性粒细胞与BP的发病和病情活动度相关。BP皮损具有多形性，水疱未发生时期，可因水肿性红斑、靶形红斑、丘疹、斑块和风团等皮损表现而误诊为湿疹样皮炎、多形红斑和荨麻疹等。本研究中BP较多合并神经系统疾病、原发性高血压和2型糖尿病等疾病，其中54例中11例(20.37%)合并神经系统疾病。Li等[2]研究发现BP合并神经系统疾病患者的血清能识别人类皮肤和小鼠大脑中BP230抗原，可能存在的机制为神经系统疾病患者大脑微血管损伤和局部组织炎症为BP230神经亚型的显露创造了条件，该抗原参加交叉免疫反应造成皮肤损伤。激素和免疫抑制剂治疗后大部分患者出现了不同程度的库欣征，血糖升高、血压升高、血钾降低和细菌感染是主要的不良反应。此外还应监测肝肾功能、血常规和预防真菌感染。1例院内免疫力低下出现带状疱疹，经积极抗病毒治疗后痊愈。

　　文献[1]总结BP糖皮质激素的首次剂量为根据患者体质量给予0.5～1.5 mg/ kg或一个经验性的中等剂量，然后根据治疗反应增减。本研究统计中症BP患者糖皮质激素有效控制剂量为(1.08±0.41)mg/(kg·d)，重症BP患者有效控制剂量为(1.48±0.34)mg/(kg·d)，两者差异具有统计学意义(P<0.01)。我们治疗BP的经验强调糖皮质激素首次应足量，待皮损完全控制或基本控制方才减量。统计的皮损有效控制时间和住院时间值，重症组高于中症组，差异无统计学意义(P>0.05)，BP对激素治疗的反应较好。我们发现部分中重症患者病情进展迅速以及部分复发患者对糖皮质激素的治疗抵抗，给予的首次糖皮质激素剂量不足未能控制病情，糖皮质激素加量至有效控制剂量或联合使用免疫抑制剂控制病情。免疫抑制剂我们偏向使用口服硫唑嘌呤，因对比环磷酰胺该药相对安全，患者依从性好从而坚持服药。重症BP患者大面积的皮肤受累，蛋白质大量丢失，本研究中27例存在低蛋白血症，易继发感染，因此抗感染和支持治疗(清蛋白和血浆)尤为重要。使用IVIG治疗的9例患者中，8例达到了皮损痊愈，无明显不良反应，因此IVIG治疗BP安全有效。Czernik等[3]认为IVIG联合免疫抑制剂的使用能更有效的降低BP患者外周血中IgG和IgG4型自身抗体的滴度。此外国外学者应用血浆置换、生物制剂抗IgE的单克隆抗体、色氨酸免疫吸附等都取得了较好的治疗效果。

　　21例BP患者复发主要归因于不规则服药、感染和劳累。一项多中心前瞻性队列研究认为， BP 180滴度和DIF阳性可作为疾病复发的预测指标[4]。法国学者Joly[5]对平均年龄为83岁的BP患者进行多变量生存分析认为，只有高龄和体弱(较低的卡诺斯基评分)是预测死亡的有害因素，BP皮损面积与预后无关。对于全身情况较差的患者，应外用或小剂量的系统使用糖皮质激素减少不良反应，外用丙酸氯倍他索可为一线治疗方案[6]。

　　【参考文献】

　　[1]王娣, 陈喜雪,朱学骏.124例大疱性类天疱疮治疗回顾. 中华皮肤科杂志, 2007, 40(1):7-9.

　　[2]Li L, Chen J, Wang B, et al. Sera from patients with bullous pemphigoid (BP) associated with neurological diseases recognized BP antigen 1 in the skin and brain. Br J Dermatol, 2009 , 160(6):1343-1345.

　　[3]Czernik A, Bystryn JC. Improvement of intravenous immunoglobulin therapy for bullous pemphigoid by adding immunosuppressive agents: marked improvement in depletion of circulating autoantibodies. Arch Dermatol, 2008, 144(5):658-661.

　　[4]Bernard P, Reguiai Z, Tancrède-Bohin E, et al. Risk factors for relapse in patients with bullous pemphigoid in clinical remission: a multicenter, prospective, cohort study. Arch Dermatol, 2009 , 145(5):537-542.

　　[5]Joly P, Benichou J, Lok C, et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid: a prospective study. Arch Dermatol, 2005, 141(6):691-698.

　　[6]郭绍兰，金始宇.恶性肿瘤合并大疱性类无疱疮6例报告.安徽医学，2005，26(5)：455.