皮肤热疼痛感与伤害性刺激的关联性

　　作者：卢天健，徐峰 作者单位：西安交通大学强度与振动教育部重点实验室，陕西西安 710049;剑桥大学工程系，剑桥，CB2 1PZ 英国

　　【摘要】 目的 构建一个能够量化皮肤热痛感的整体数学模型。方法 通过考虑皮肤热力耦合行为以及目前神经学对疼痛感觉的理解开发一个量化热疼痛的整体数学模型。结果 模型由3个相互连接的部分组成：有害刺激的神经末梢调制部分，通过神经冲动将来自伤害热刺激的能量转变为电能;传输部分，将这些神经信号从皮肤内的转换位置传输到脊髓和大脑;在脊髓和大脑中进行调制和感知部分。模型预测结果与文献中报导的实验数据吻合较好，验证了该模型的可行性和正确性。结论 利用这个模型，可以建立热痛感水平和伤害刺激特性之间的定量关系。

　　【关键词】 皮肤组织;热疼痛;整体模型;热力耦合模型

　　基金项目：国家外国专家局高等学校学科创新引智计划(B06024)、国家自然科学基金(10572111，10632060)、国家重点基础研究计划(2006CB601202)、英国剑桥大学海外留学生奖学金计划(ORS)、海外信任奖学金计划资助.

　　Correlation between skin thermal pain and noxious stimuli

　　Lu Tianjian, Xu Feng

　　1. MOE Key Laboratory for Strength & Vibration, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China;

　　2. Cambridge University Engineering Department, Cambridge CB2 1PZ, UK

　　ABSTRACT: Objective The aim of this paper is to develop a holistic mathematical model to quantify the correlation between skin thermal sensation and noxious stimuli, since skin thermal pain is one of the most common problems in everyday life and the understanding of the underlying physical mechanisms is still not clear. Methods The model is developed by considering the biothermomechanical behaviour of skin tissue and by incorporating the current understanding of biophysical and neurophysiological mechanisms of pain sensation. Results The proposed model consisted of three interconnected sub-models: peripheral modulation of noxious stimuli, which converts the energy from a noxious thermal stimulus into electrical energy via nerve impulses; transmission, which transports these neural signals from the site of transduction in the skin to the spinal cord and brain; and modulation and perception in the spinal cord and brain. The model predictions agree well with existing experimental data. Conclusion With this model, a direct relationship has been built between the level of thermal pain sensation and the character of noxious stimuli.

　　KEY WORDS: skin tissue; thermal pain; holistic model; thermomechanical model

　　随着激光、微波以及类似技术的进步，近来已经开发了各种热疗方法，广泛用于治疗皮肤组织的疾病和创伤。但是，相应的减轻疼痛的问题却限制了这些热疗方法的进一步应用和发展。疼痛作为人类最重要的感觉之一，人们已经对此进行了长期的从分子水平(离子通道)直到整个人体神经系统水平的多方面的研究。作为三种主要疼痛刺激源(热刺激、机械刺激和化学刺激)之一的热刺激已经被广泛应用于疼痛研究。例如，用于组织损伤和敏感作用机制测试，以及对药物、物理、心理干预后的治疗效果的定量评价。

　　目前，在疼痛领域利用数学计算模型尚十分有限，以前所建立的疼痛模型多集中于剧烈疼痛。尽管对数学建模仍然有强烈的质疑[1-2]，但是数学模型确实可以用来处理极其复杂的理论问题，并可以用来预测原来可能被忽略了的表现;同时，数学建模还是一种非侵害方法。现在已经在多种水平上(例如分子水平和细胞水平[1,3-9]、神经元网络水平[10-11])开发了一些数学模型。但是，这些模型都没有使外部刺激参数直接与痛感水平相关联，也没有考虑传输过程。本文将试图解决这些问题。

　　本文研究的重点是表皮的剧烈疼痛，而暂不涉及神经性疼痛和慢性疼痛以及影响疼痛的心理因素。在下文中，首先讨论皮肤热疼痛的机制，重点论述疼痛感受器的转导功能，接着讨论模型的开发，最后利用一个简单的表面加热的例子来进行热疼痛的初步分析。

　　1 皮肤热疼痛

　　人们对疼痛的生理学已经进行了广泛深入的研究。当前，对这一问题的详细论述可参阅文献[12-15]。疼痛的传导路径如图1所示，可以描述为：①转换，指对皮肤施加刺激时，安置在皮肤刺激处的伤害感受器通过将来自有害的热刺激、机械刺激或化学刺激的物理能量转换为电化学能量而引发动作电位;②传导，指动作电位信号以动作电位串(类似于脉冲列)的形式通过神经纤维从转换位置(神经末梢区域)传导到脊髓后角，进而刺激相关的传递神经细胞;③感觉，指将到达较高级神经结构的信号鉴别为疼痛;④调节，指从大脑传来的抑制和促进输入信号，可以在脊髓水平影响(调节)疼痛的传导。

　　1.1 皮肤组织中的伤害感受器

　　伤害感受器是一种特殊的痛觉感受器，是刺激引起痛觉的神经细胞系列中的第一级细胞。伤害感受器将机械能、化学能和热能转换为离子电流(有害刺激去极化来引发动作电位)，将动作电位从神经末梢感觉区域传导到中枢神经系统中的突触，并在突触前端(执行频率调节)将作用电位转换为神经递质的释放[16]。皮肤中的伤害感受器通常为2种神经末梢中的一种。这2种神经末梢是有髓鞘的Aδ神经纤维和无髓鞘的C神经纤维。热疼痛感主要以有髓鞘Aδ神经纤维和无髓鞘C神经纤维为媒介[17]。许多无髓鞘C神经纤维可以一直通到皮肤的表层。对安装在猫的多毛皮肤中的有髓鞘机械伤害感受器末梢的研究结果表明，疼痛感受器的游离神经末梢存在于约50 μm深处[18];而猴的多毛皮肤中的感受器深度从刺激到反应约为20-570 μm，平均为201 μm[19-20]。

　　1.2 伤害感受器的离子通道

　　所有伤害感受器的基本功能依赖于离子通道[12,16]，包括热活性通道、辣椒素感受器、ATP门控通道、质子门控通道或酸感通道、伤害感受器专用电压门控Na+通道、机械敏感通道等等。尽管这些通道各不相同，但它们一般都是由3种方法进行控制的，即热量(热或冷)方法、机械方法和化学方法。前2种方法的阈值分别为-43 ℃和-0.2 MPa。当大于阈值的有害刺激施加于伤害感受器时，相应的离子通道将打开并产生电流，从而引发动作电位。

　　2 皮肤热疼痛模型的建立

　　根据上述疼痛通道的描述，我们建立了一个皮肤热疼痛的整体模型。该模型包括3个子模型：转换模型、传输模型、感知与调制模型。整体模型的示意图如图1所示。下面将详细地对各个子模型进行讨论。

　　2.1 转换模型

　　2.1.1 皮肤组织的热力耦合模型

　　现在人们普遍接受的观点是：热疼痛是由伤害感受器处的温度而不是皮肤表面的温度决定的。当皮肤被加热到超出阈值(-43 ℃)时，皮肤组织的热损伤即开始累加。热损伤引起细胞释放大量的组织反应副产品和介体，从而刺激和激活伤害感受器。此外，由不均匀的温度分布产生的热诱导应力也会在单纯加热皮肤所产生的痛觉之外再叠加热疼痛感。支持上述结论的证据显示：对于相同水平下的伤害感受器活动，热刺激所引起的疼痛感要甚于机械刺激所引起的疼痛感;由加热和冷却所引起的组织变形可以用来解释疼痛的起源[21-22]。在我们的先期研究中，已经开发出了一个皮肤组织的生物热力学模型[23]。根据皮肤的真实结构，在这个模型中将皮肤处理成 “层状”复合材料，其全部特性采用合成的方式进行了组合，如图2所示。下面将给出温度、热损伤和热应力场的解。

　　温度场：通过求解皮肤组织的生物热传导模型，可以得到温度场。例如，对于一个表面接触温度为Ts的单层皮肤模型，在伤害感受器处的温度的解析解Tn可由下式得到[23]Tn(zn,t)=T0(zn)+2α/HTs-kdT0(zn)/dznz=0 ∑∞ m=1βmsin(βm(zn+H))1/αβ2m+ωbρbcb/ρc1-e-αβ2mt-ωbρbcb/ρc(1)

　　式中：T0(zn)为z=0(对应于皮肤表面)处组织中的初始温度场;ρ、c、k分别为皮肤组织的密度、比热容和导热率;ρb、cb为血液的密度和比热容;ωb为血液灌注率;α=k/ρc为皮肤组织的热扩散系数;H为皮肤组织的总厚度;βm=mπ/H, m=1,2,3…。

　　热损伤：一旦确定了温度场，皮肤组织的热损伤可由下式获得[23]。

　　Ω=∫t0Aexp-Eα/RTdt(2)

　　Deg(t)=1-exp(-Ω(t))(3)

　　式中：Ω为无量纲损伤度量;Deg为热损伤程度(Deg=0表示无损伤，Deg=1表示完全损伤);A为材料参数(频率因子);Eα为活化能;R=8.314 J(mol·K)为通用气体常数。

　　热应力场：与皮肤组织内不均匀分布的瞬态温度场相对应的的热应力场可由下式获得[23]。

　　σk=Ek-kΔT+C1(1+νk)∑M i=1∫zizi-1EiiΔTdz+C2(1+νk)∑M i=1∫zizi-1EiiΔTzdz　+z(1+νk)C2∑M i=1∫zizi-1EiiΔTdz+C3(1+νk)∑M i=1∫zizi-1EiiΔTzdz(4)

　　式中：σ为平面内应力，下角标k表示皮肤的第k 层;E=E/(1-ν2)，=(1+ν)λ，其中E为弹性模量，ν为泊松比，λ为热膨胀系数;C1、C2、C3为与皮肤组织各层的相对厚度有关的常数。

　　2.1.2 电流

　　如前所述，疼痛信号是从伤害感受器中的离子通道开启所引发的电流开始的。由于离子通道通常由3种不同的方法(热方法、机械方法和化学方法)所控制，因此相应地会产生3种不同的电流。总电流可由下式计算Ist=Iheat+Ichem+Imech(5)

　　假设热电流Iheat是伤害感受器温度Tn和热疼痛阈值Tt的函数，则有 Iheat=fh(Tn,Tt)(6)

　　式中：Tt设为43 ℃[24-25]。假设化学电流Ichem是皮肤组织热损伤程度Deg的函数，则有Ichem=fc(Deg)(7)

　　并假设机械电流Imech是伤害感受器处应力σn和机械疼痛阈值σt的函数，则有Imech=fm(σn, σt)(8)式中：σt设为0.2 MPa[26]。

　　2.1.3 频率调制

　　当所引发的电流超过相应的阈值时，就会产生动作电位。现在，人们已经接受的是，伤害性刺激的强度取决于刺激的频率fs，而不是取决于刺激信号的确切幅值或波形。刺激频率的计算公式为：

　　fs=ffm(Ist)(9)

　　2.2 传输模型

　　传输模型用来模拟伤害性刺激触发的神经信号从皮肤沿着各自的神经纤维传向脊髓和大脑的过程。由于刺激强度取决于各种刺激的刺激速率(即频率)，因此本文不考虑单个尖峰信号的实际形状、幅值和持续时间。一旦确定了传导速率和相应的神经长度，即可得到传输的完成时间tt。

　　神经长度(Ln)：为简化起见，本文的研究仅考虑皮肤在很小的区域承受热负荷(即局部刺激)的情况。因此，与皮肤伤害感受器相连的全部神经纤维假定为具有相同的长度。在此选择该长度为1 m，约等于手指到脊髓之间的距离[27]，即

　　Ln=1 m(10)

　　传导速度(vc)：传导速度vc直接与神经纤维的直径D相关[13]。假设vc与D有如下线性关系

　　vc=vcN=cdD(11)

　　式中：vcN为常态下的传导速度;cd为与直径和速度有关的系数。

　　除了神经纤维的直径以外，温度对神经的传导速度也有影响。例如，人们发现在冷环境中神经的传导速度会降低，而慢神经纤维和快神经纤维的传导速度降低率相同[28-29]。这样，考虑到温度的影响，传导速度可由下式计算：

　　vc=vcT=cTvcN

　　式中：vcT是神经纤维在温度T环境下的传导速度;cT是温度对传导速度的影响因子。

　　传输时间(tt)：只要已知神经长度和传导速度，传输时间可由下式计算：tt=Ln/vc(13)

　　2.3 调制与感知模型

　　本文利用门控理论[30]来描述皮肤热疼痛的调制和感知过程。这一理论的示意图如图3所示。一般而言，较细的神经纤维(c,Aδ)负责传递有害刺激方面的信息，而较粗的神经纤维(Aβ)负责传递强度不是太高的机械刺激方面的信息。门控理论认为，当来自(c, Aδ)纤维的信号通过脊髓胶状质(substantia gelatino, SG)被传递到中央传输细胞(T)并继续向前传递时，粗Aβ纤维的传入抑制细Aδ和c纤维的输入，起到镇痛作用，即粗纤维抑制细纤维传入(脊髓抑制)，同时后者还受上位中枢的下抑制作用。而当来自Aβ纤维的信号通过SG被传递时，则会使信号强度减弱。I(Inhibit)为SG中的抑制部分，E(Enhance)则为SG中的强化部分(图3)。

　　Britton和Skevington[1,7-9]已经将图3所示的门控理论转化为如下所示的数学模型：

　　τii=-(Vi-Vi0)+gli(xl)+gmi(xm)(14)

　　0.7i=-(Vi+70)+60tanh(θlixl)+40tanh(fm(Vm))(15)

　　τee=-(Ve-Ve0+gse(ss, Ve)(16)

　　0.7e=-(Ve+70)+40tanh(θsexs)[1+3tanh(4fe(Ve))](17)

　　式中：fl和fm分别为细胞放电频率，并且是细胞慢电位的函数，即f=f(Vi);gli为粗纤维信号对I细胞慢电位的影响因子，gmi为中脑信号对I细胞慢电位的影响因子，gse为细纤维信号对E细胞慢电位的影响因子;θli和θse分别为输入信号通过脊髓背角胶状质的中间神经元的比率，(1-θli)和(1-θse)分别为通过T细胞的比率;双曲正切函数tanh(4fe(Ve))为方程的NMDA(N-甲基-D-methyl-D-天门冬氨酸)成分。关于该模型的具体推导及其参数可见文献[7]。

　　图3中T细胞的输出Vt与疼痛水平直接相关。因此，如果T细胞超出了其-55 mV的激发阈值，则有害刺激信号将被传送到下一个中继点。当这一有害刺激信号到达大脑皮层时，则感知为疼痛[1]。

　　为了验证上述模型的可靠性，图4给出了相同刺激条件下，伤害感受器频率响应的实验结果[33]与模型计算结果的比较。可以看出，尽管响应频率还存在差别，但在细胞膜电压和响应模式上都实现了很好的吻合，也表明了该模型能够捕捉伤害感受器频率响应的主要特点。但是，需要指出的是，门控理论主要描述痛觉信息在脊髓水平的调制作用，与大脑皮层在疼痛感知中的调制关系不是太大，今后还需要改进模型以加强对后者的描述。

　　3 结果与讨论

　　为了直观地说明本文提出的整体疼痛模型，我们设计了一个简单的表面加热情节：处于常温下的皮肤表面突然与一个恒温热源(50 ℃)接触20 s。假定伤害感受器为C神经纤维，其传导速度为1 m/s，位置可变。伤害感受器的频率响应简化为线性正比于(Tn-Tt)。

　　3.1 伤害感受器位置对温度和疼痛水平的影响

　　考虑处于不同深度(20、50、100、200 μm)的伤害感受器。预报的伤害感受器的温度历史如图5A所示，将此温度历史作为疼痛模型的输入而获得的疼痛水平如图5B所示。从图5可以看出，在相同的刺激强度下，伤害感受器位置靠近皮肤表面时的疼痛水平较高。这一结果可以用来解释为什么在相同的刺激下，不同的研究会得到不同的疼痛阈值[19-20]。

　　3.2 刺激强度的影响

　　人们会很自然地认为，皮肤表面温度的高低对疼痛会有很大的影响。图6所示为在选定的皮肤表面温度值下，伤害感受器的温度和疼痛水平与时间的函数关系。图7所示为相应的刺激强度与疼痛感之间的关系。在所研究的温度范围内(45-50 ℃)，刺激强度与疼痛水平呈近似线性关系。在相关的文献中，也有类似的结果报道。例如：LaMotte和Campbell[31]发现，在40-50 ℃热疼痛随刺激强度单调增加;Torebjork等人[32]发现，在39-51 ℃，有意识的人类中所记录的c纤维平均CMHs(mechano-heat-sensitive)响应与疼痛等级中位数呈线性关系。

　　4 结 论

　　本文给出了皮肤热疼痛理论建模的初步结果。通过考虑疼痛感的基本生理学和神经学机制，开发了一个量化热疼痛的整体数学模型。该模型由3个互相连接的部分所组成：有害刺激的神经末梢调制部分，可以通过神经冲动将来自有害热刺激的能量转变为电能;传输部分可以将这些神经信号从皮肤内的转换位置传输到脊髓和大脑;在脊髓和大脑中进行调制和感知。在调制模型中，采用皮肤组织热力耦合模型来计算伤害感受器处的刺激强度。利用这个整体模型，可以根据有害刺激的特征直接预测热疼痛强度，由此可以推断，根据给定的热疗曲线，就能够确定某个医疗方案是否会引起疼痛。需要指出的是，为简单起见，本文在建模过程中采用的各种假设还有待实验验证。

　　【参考文献】

　　[1]Britton NF, Skevington SM. On the mathematical modelling of pain [J]. Neurochem Res, 1996, 21(9):1133-1140.

　　[2]Picton PD, Campbell JA, Turner SJ. Modelling chronic pain: an initial survey [C]//Zhang L, Gu F. Proc 8th International Conference on Neural Information Processing, Shanghai: Fudan University Press, 2001:1267-1270.

　　[3]Fors UG, Ahlquist ML, Skagerwall R, et al. Relation between intradental nerve activity and estimated pain in man: a mathematical model [J]. Pain, 1984, 18(4):397-408.

　　[4]Fors UG, Ahlquist ML, Edwall LG, et al. Evaluation of a mathematical model analysing the relation between intradental nerve impulse activity and perceived pain in man [J]. Int J Bio-med Comput, 1986, 19(3/4):261-277.

　　[5]Fors UG, Edwall LG, Haegerstam GA. The ability of a mathematical model to evaluate the effects of two pain modulating procedures on pulpal pain in man [J]. Pain, 1988, 33(2):253-264.

　　[6]Fors UG, Sandberg HH, Edwall LG, et al. A comparison between different models of the relation between recorded intradental nerve impulse activity and reported pain in man [J]. Int J Bio-med Comput, 1989, 24(1):17-28.

　　[7]Britton NF, Chaplain MA, Skevington SM. The role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in wind-up: a mathematical model [J]. IMA Journal of Mathematics Applied in Medicine and Biology, 1996, 13(3):193-205.

　　[8]Britton NF, Skevington SM. A mathematical model of the gate control theory of pain [J]. J Theor Bio, 1989, 137(1):91-105.

　　[9]Britton NF, Skevington SM, Chaplain MAJ. Mathematical modeling of acute pain [J]. J Theor Biol, 1995, 3(4):1119-1124.

　　[10]Minamitani H, Hagita N. A neural network model of pain mechanisms computer simulation of the central neural activities essential for the pain and touch sensations [J]. IEEE Trans Syst Man Cyber, 1981, 11:481-493.

　　[11]Haeri M, Asemani D, Gharibzadeh S. Modeling of pain using artificial neural networks [J]. J Theor Biol, 2003, 220(3):277-284.

　　[12]Caterina MJ, Julius D. Sense and specificity: a molecular identity for nociceptors [J]. Curr Opin Neurobio, 1999, 9(5):525-530.

　　[13]Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception [J]. Nature, 2001, 413(6852):203-210.

　　[14]Millan MJ. The induction of pain: an integrative review [J]. Prog Neurobiol, 1999, 57:1-164.

　　[15]Brooks J, Tracey I. From nociception to pain perception: imaging the spinal and supraspinal pathways [J]. J Anat, 2005, 207(1):19-33.

　　[16]McCleskey EW, Gold MS. Ion channels of nociception [J]. Annu Rev Physiol, 1999, 61:835-856.

　　[17]Meyer RA, Campbell JN, Raja SN. Peripheral neural mechanisms of nociception [M]//Wall PD, Melzack R. Textbook of pain. London: Churchill Livingstone, 1994:13-44.

　　[18]Kruger L, Perl ER, Sedivec MJ. Fine structure of myelinated mechanical nociceptor endings in cat hairy skin [J]. J Comparative Neurology, 1981, 198(1):137-154.

　　[19]Tillman DB, Treede RD, Meyer RA, et al. Response of C fiber nociceptors in the anaesthetized monkey to heat stimuli: correlation with pain threshold in humans [J]. J Physiol, 1995, 485(Pt 3):767-774.

　　[20]Tillman DB, Treede RD, Meyer RA, et al. Response of C fiber nociceptors in the anaesthetized monkey to heat stimuli: estimates of receptor depth and threshold [J]. J Physiol, 1995, 485(Pt 2):753-765.

　　[21]Van Hees J, Gybels J. C nociceptor activity in human nerve during painful and non painful skin stimulation [J]. J Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1981, 44(7):600-607.

　　[22]Hardy JD, Stolwijk JAJ. Tissue temperature and thermal pain [M]//de Reuck AVS, Knight J. Touch, heat and pain. London: Churchill, 1966.

　　[23]Xu F, Wen T, Seffen KA, et al. Biothermomechanics of skin tissue [J]. J Mechanics and Physics of Solids, 2008, in press.

　　[24]Patapoutian A, Peier AM, Story GM, et al. Thermo TRP channels and beyond: mechanisms of temperature sensation [J]. Nat Rev Neurosci, 2003, 4(8):529-539.

　　[25]Cain DM, Khasabov SG, Simone DA. Response properties of mechanoreceptors and nociceptors in mouse glabrous skin: an in vivo study [J]. J Neurophysiol, 2001, 85(4):1561-1574.

　　[26]James NC, Richard AM. Cutaneous nociceptors [M]//Belmonte C, Cervero F. Neurobiology of nociceptors. Oxford: Oxford University Press, 1996:117-145.

　　[27]de Medinaceli L, Hurpeau J, Merle M, et al. Cold and post-traumatic pain: modeling of the peripheral nerve message [J]. Biosystems, 1997, 43(3):145-167.

　　[28]Paintal AS. Effects of temperature on conduction in single vagal and saphenous myelinated nerve fibres of the cat [J]. J Physiol (Lond), 1965, 180(1):20-49.

　　[29]Paintal AS. The influence of diameter of medullated fibres of cats on the rising and falling phases of the spike and its recovery [J]. J Physiol (Lond), 1966, 184:791-811.

　　[30]Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory [J]. Science (New York), 1965, 150(699):971-979.

　　[31]LaMotte RH, Campbell JN. Comparison of responses of warm and nociceptive C-fiber afferents in monkey with human judgments of thermal pain [J]. J Neurophysiol, 1978, 41(2):509-528.

　　[32]Torebjork HE, LaMotte RH, Robinson CJ. Peripheral neural correlates of magnitude of cutaneous pain and hyperalgesia: simultaneous recordings in humans of sensory judgments of pain and evoked responses in nociceptors with C-fibers [J]. J Neurophysiol, 1984, 51(2):325-339.

　　[33]Cesare P, Moriondo A, Vellani V, et al. Ion channels gated by heat [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1999, 96(14):7658-7663.