祛毒胶囊治疗系统性红斑狼疮缓解期的临床研究

     作者：王玉玺，王松岩，王俊志，范建国，邹存清    作者单位： 1 150040 黑龙江哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科    2 314001 浙江嘉兴，嘉兴市中医院皮肤科

     【关键词】  祛毒胶囊；系统性红斑狼疮

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    【摘要】  目的  观察祛毒胶囊治疗系统性红斑狼疮（SLE）缓解期的疗效。方法  SLE缓解期患者180例，分为治疗组150例，以祛毒胶囊治疗为主，对照组30例，应用西药治疗，3个月为一疗程，2个疗程后评价疗效。结果  治疗组临床缓解率及总有效率均优于对照组（P＜0.01），临床症状、实验室各项化验指标、自身抗体指标的恢复情况均优于对照组（P值分别＜0.05及0.01）。结论  祛毒胶囊治疗SLE缓解期疗效显著。

    【关键词】  祛毒胶囊；系统性红斑狼疮

     系统性红斑狼疮（SLE）是累及全身多系统、多器官结缔组织的自身免疫性疾病，其发病原因及机制尚不完全清楚，因此现代医学尚无根治的方法，虽然应用肾上腺皮质类固醇激素和免疫抑制剂等药物，对部分患者能暂时控制病情的发展，但长期应用这类药物产生的副作用给患者带来的伤害不可避免，有时则成为患者致死的主要原因。由于这类西药的合并症常使治疗难以继续。我们从1996年开始采用中药为主、西药为辅治疗结缔组织病后，使SLE的疗效大幅度提高，依据中医辨证施治的理论，结合多年的临床观察，以扶正祛邪的治则，益气养阴、补虚扶正治其本，以解毒祛风、散瘀通络治其标，研制成祛毒胶囊，应用于SLE缓解期的治疗，取得满意的疗效。

    1  临床资料

    1.1  一般资料  全部病例均为来自我院门诊及住院连续治疗6个月以上的患者，其中门诊患者140例，住院患者40例。180例患者中，男14例，女166例，男女之比为1:11.85。年龄最小13岁，最大58岁，平均30岁。病程最短6个月，最长14年，平均4.1年，两组年龄及病程分布情况见表1。病情轻者70例，中度者85例，重度者25例，两组病情程度分布见表2。表1  患者年龄及年龄分布情况  表2  患者病情程度分布

    1.2  诊断标准  按1985年中华风湿病学会修订的SLE诊断标准［1］：（1）颊部皮疹或盘状红斑；（2）光过敏；（3）关节炎；（4）脱发；（5）浆膜炎；（6）肾损害（蛋白尿、红细胞或管型尿）；（7）神经或精神异常；（8）血液学异常（溶血性贫血、淋巴细胞减少或血小板减少）；（9）狼疮细胞阳性或抗DNA抗体增高；（10）ANA（抗核抗体）效价增高；（11）抗sm抗体阳性。符合上4项即可确诊，如不足4项，可进一步做狼疮带试验或活检。

    1.3  排除标准  （1）妇女妊娠及哺乳期；（2）合并严重感染者；（3）合并有心、肝、肾、脑、造血系统等严重原发病者；（4）合并严重感染者；（5）正在使用细胞毒免疫抑制剂者。

    1.4  分组  将180例患者随机分为祛毒胶囊治疗组150例（治疗组）；西药组30例（对照组），两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面经统计学处理差异无显著性，有可比性。

    1.5  主要症状及脏器损害情况  患者以乏力、皮损、关节痛、发热、出汗、口干最为常见，发生率在80%左右，脏器损害以肾脏最为多见，其次为心脏损害，具体分布情况见表3。 表3  主要症状及脏器损害分布

    1.6  全部患者用药前进行全面检查  如血、尿、便常规，血沉、心、肝、肾功能、免疫学指标（免疫球蛋白G，IgG）、补体C3、抗体（ANA、抗ds-DNA、抗sm）2个疗程后进行全面复查，并进行统计分析。

    1.7  治疗方法

    1.7.1  祛毒胶囊的药物组成  秦艽、菝葜、白花蛇舌草、白英、雷公藤、升麻、紫草、鬼箭羽、蜈蚣、鳖甲、生黄芪、生地黄、丹参、生甘草等14味。

    1.7.2  药物制备  将上药煎煮3次，弃渣过滤取汁，浓缩成流浸膏，干燥研粉装入0号胶囊，每克药粉含生药10g。

    1.7.3  给药方法  （1）在接受本法治疗前，未用激素者给予祛毒胶囊，每次4粒，每日3次空腹温开水送服。对正在服用激素治疗的患者，仍继续按原剂量服用，同时给予祛毒胶囊，用法同前，服用1个月或显效后，开始递减激素，服用量每日强的松30g以上者，每周减1片（5mg），服用量不足30mg者，每周减半片（2.5mg）。（2）对照组：口服强的松每日30~50mg（阿赛松或地塞米松相当于强的松的作用量），早、中、晚分服。显效后开始减量，递减方法同治疗组，最后维持量为10mg，如用强的松口服不能控制病情，可改用地塞米松10~20mg/d静点，连用3天后每4天递减2.5~5mg，至7.5~5mg/d，则改为等效强的松口服，并逐渐递减，如病情仍进展，可用冲击疗法，甲基强的松龙0.5~1g/d，连用3天，改用80~100mg/d，递减20~40mg/4d，至40mg/d，改等效剂量的强的松口服并递减，方法同前。

    2  结果

    2.1  疗效判定标准  依据《中药（新药）临床研究指导原则》评定，（1）临床缓解：治疗后主症消失，兼症消失，检验指标完全符合缓解条件，连续服药能保持缓解、检验指标趋于完全正常。（2）显效：治疗后主症好转，兼症大部分消失，症状总积分值较原积分值下降2/3，检验指标基本符合缓解条件。（3）有效：治疗后主症及兼症有所好转，或症状总积分值下降≥1/3~2/3原积分值，检验指标有部分符合缓解条件。（4）无效：治疗6个月主症及兼症虽有改善但不稳定，症状总积分值下降＜1/3原积分值，并偶见活动指标。

    2.2  缓解条件  （1）ANA滴度明显下降（＜1:40）；（2）ds-DNA抗体阴性或滴度＜20%；（3）狼疮细胞检测阴性或狼疮细胞虽阳性而其他指标正常；（4）补体C3回升至正常。

    2.3  活动指征  （1）无其他原因发热T＞38℃；（2）关节疼痛加重；（3）浆膜炎；（4）面颊鼻部出现新皮损；（5）血管炎现象；（6）明显脱发；（7）血沉＞50mm/h；（8）血象：WBC＜4×109/L；（9）ds-DNA抗体结合率＞20%；（10）C3降低。

    2.4  综合疗效  见表4。表4  综合疗效 

    2.5  主要症状及脏器损害改善情况  见表5。治疗组给药前症状及脏器损害累计1378例，治疗后改善1241例，改善率为90%，对照组给药前症状及脏器损害271例，治疗后改善63例，改善率为23.24%；经χ2检验，P＜0.01，治疗组明显优于对照组。表5  主要症状及脏器改善情况

    2.6  实验室检查

    2.6.1  治疗前后检查结果比较  治疗后比治疗前血红蛋白、白细胞及血小板明显升高，血沉下降，治疗组明显优于对照组。治疗后比治疗前常规尿蛋白、24h尿蛋白下降情况，治疗组明显优于对照组。治疗后比治疗前肾功血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）下降。治疗组明显优于对照组。

    2.6.2  免疫指标变化  见表6。两组治疗方法均可降低IgG，升高C3，治疗作用无明显差异。

    2.6.3  相关抗体变化情况  见表7。治疗前抗体阳性数，治疗组为284例，对照组为54例，治疗后治疗组转阴数为124例，对照组为14例，两组的转阴率分别为43.67%和25.92%，两组转阴率差异有非常显著性。 表6  补体C3及免疫球蛋白IgG的变化  表7  相关抗体变化情况

    2.7  合并症及不良反应  治疗组150例中有6例并发细菌感染（泌尿道、肺），4例带状疱疹，3例真菌感染，1例股骨头坏死（来诊前已坏死）；对照组30例中并发细菌感染5例，带状疱疹3例，真菌感染1例，股骨头坏死3例，另有上消化道出血1例，说明两组合并症的发生率有显著差异。

    3  讨论

    3.1  病因病机  在SLE的发病中“毒邪”占有重要位置，“毒”是对人体有明显伤害的一类致病物质的统称，是一种比六淫病邪损害更强的致病因素，毒邪具有暴发性、症状剧烈、进行性加重、传变迅速、易于恶化、病情危重的特点，这和急重型SLE的暴发期症状相似。而毒邪又具有病情缠绵难愈，症状复杂多样，易于反复，具有难治性、顽固性的特点，这和SLE缓解期的亚急性、慢性经过，缓解和复发交替出现的病情特点极为相似，因此SLE应该属于毒邪致病。毒邪分为外来毒邪和内生毒邪，外来毒邪是自然界产生的，能对机体产生毒害作用的致病物质，包括气候中的六淫（风、寒、暑、湿、燥、火）及日光照射所化生的毒邪，中医古籍中早有“六淫邪盛，化火成毒”之说，外来毒邪相当于现代医学SLE病因中的环境因素，如细菌、病毒等微生物感染（生物性致病因素）中的内毒素、外毒素，化学因素（包括药物）等，黄星垣先生有“毒寓于邪”，“毒随邪入”、“热由毒生”、“变由毒起”的理论［2］。内生毒素又称继发性毒素，是人体在病理状态下化生的害物质，当六淫外邪侵袭人体后得不到及时排出，或七情郁结长期得不到排解而产生的毒，这些病理产物及代谢产物积聚瘀滞而形成的痰毒、瘀毒、溺毒等，具有较强的致病作用。从免疫学角度来分析，SLE是由于遗传、环境因素之间的复杂相互作用，改变了某些基因的表达和调控，造成狼疮易感者细胞免疫与体液免疫的严重失衡，破坏了正常免疫耐受机制，引起B细胞多克隆活化和增强，从而使之无节制地产生大量免疫球蛋白和病理性自身抗体，最终导致机体结缔组织严重破坏而引发红斑狼疮。上述免疫球蛋白、免疫复合物以及病理性多种自身抗体即属于内生之“毒”，郭子光先生认为：“毒不是一种特定的病因，而是各种病因的产物”是很有道理的［3］。本文治疗药物集解毒、抗毒、托毒、攻毒、败毒、化毒诸法，依“毒不祛、正不复”的理论，故取名祛毒胶囊。

    3.2  治则、方药阐释  祖国医学对该病缓解期的认识是内外合邪、正虚邪实、本虚标实、正虚邪恋，据此祛毒胶囊组方的治则是扶正祛邪，以益气养阴、补虚扶正治其本，以解毒祛风、散瘀通络治其标，标本同治、补泻兼施。方中以黄芪、甘草益气升阳健脾补后天之本，以生地黄、鳖甲养阴补血、滋肾补先天之不足，此为扶正固本之举；以白花蛇舌草、白英、升麻、紫草、生甘草清热解毒，以丹参、鬼箭羽活血祛瘀，以雷公藤、秦艽、菝葜、蜈蚣等祛风通络，此为治标之策。诸药合用，扶正解毒，具有补而不滞、攻而不损、滋而不腻、泻不伤正、补中有泻、寓泻于补、补泻结合、相辅相成的功效，正是针对正虚邪恋的病机，使偏亢的病理现象得以平复，使不足的虚象得以补充，较好地解决该病复杂多变的临床表现。

    现代药理研究表明：生地黄、白花蛇舌草、紫草、白英等清热解毒药具有抗感染、抗病毒、抗炎作用，可抑制抗原体复合物的产生；秦艽、雷公藤、丹参等祛风通络、活血化瘀药物有抑制亢进的体液免疫、恢复机体免疫的自身稳定作用，秦艽、白花蛇舌草、雷公藤可兴奋垂体―肾上腺皮质系统，增强肾上腺皮质功能，发挥抑制炎症反应和非特异性免疫反应的作用［4，5］，而白花蛇舌草、雷公藤皆具有免疫抑制作用，尤其是雷公藤对体液免疫有显著抑制作用，并能显著提高血清总补体含量和水平，阻止免疫复合物的形成，阻止其沉积于肾小球内，并促进其清除，从而阻断其致炎作用［6，7］。从临床研究中可以看到，祛毒胶囊有显著降低ANA、抗ds-DNA、抗sm、IgG及升高补体的作用，由此证实免疫抑制和免疫调节是祛毒胶囊治疗SLE在免疫方面的重要机制。

    4  小结

    临床研究表明，祛毒胶囊能有效地治疗缓解期SLE，总有效率为96.67％，治疗缓解率为61.33%，优于西药对照组。实践证明，复方中药制剂对撤减激素、有效稳定病情、防止激素减量引起的病情反复、顺利地停用激素以及防止长期大剂量激素造成的并发症都具有确实的作用，而且副作用小，不良反应少，为中医治疗SLE展示了广阔的前景。

    【参考文献】

    1  弓娟琴，陈志强.红斑狼疮的诊断和治疗.中华皮肤科杂志，2005，38（1）：61-62.

    2  黄星垣.高热证治研究的讨论纪要.中医杂志，1981，22（7）：8-13.

    3  郭子光.漫谈毒的概念.浙江中医杂志，1985，20（5）：227.

    4  张志礼.中药有皮肤科的临床应用.中级医刊，1982，8：20.

    5  李瑞林，舒达夫.雷公藤的研究与临床应用.北京：中国科学技术出版社，1989，75.

    6  雷万军.雷公藤免疫抑制作用的研究进展.中国实验临床免疫学杂志，1992，4（4）：42.

    7  李树波.雷公藤对前列腺素E2的双向调节作用.中国实验临床免疫学杂志，1992，4（2）：40.