老年人药物相关性肾功能障碍的防治

　　作者：韩文斌　　作者单位：北京军区总医院ICU，北京 100700

　　【关键词】 老年人,药物,肾功能障碍

　　伴随社会人口老龄化和人们保健意识的增强以及社会福利的改善，老年人使用各种药物的频率明显增加，因此用药导致的肾功能损害也显著增多。现就老年人药物相关性急性肾功能障碍的防治问题进行综述。

　　1 老年人药物相关性肾功能障碍的基本情况

　　据报道，甘露醇相关性急性肾功能障碍的发生率为2.3%～6.1%〔1〕，老年人高达17.6%～25.4%〔2〕，高危人群，包括老年人，造影剂致肾功能损害发生率为20%～30%〔3〕。刘丽秋等〔4〕统计3 300多例住院病人的资料，药物相关性急性肾功能障碍146例，其中老年人78例，占53.4%。在该组病例中，57.7%与使用右旋糖酐和代血浆有关;近20%为氨基糖甙类抗生素所致。研究〔4,5〕显示，药物相关性急性肾功能障碍中约63%～69%为少尿型，少尿时间约为(14.4±10.2)d;31%～37%为非少尿型;83.4%为静脉给药引起;16.6%与肠道用药相关;病死率约为22.3%;75.8%可治愈康复。

　　2 老年人药物相关性肾功能障碍的高危因素

　　2.1 老年人肾功能的改变 正常情况下，伴随年龄增长，各器官功能均逐渐衰退，肾脏尤为明显。40岁以后每增长一岁，肾血流量和肾小球滤过率降低1%，50岁以后每年下降1.42%。肾小管功能下降更快。肌酐清除率也随增龄而降低，大约每10年降低10%〔6〕。因此，老年人的肾脏储备功能、调节机制和适应能力均有衰减，仅有很小的代偿范围，对低血容量、缺血缺氧、水电解质和酸碱平衡失调、药物和毒物均极为敏感，很容易诱发肾小球滤过率减少和肾小管坏死，这是老年人药物相关性急性肾功能障碍多发的生理基础。

　　2.2 各种慢性疾病对肾功能的影响 高血压、冠心病、脑动脉硬化和糖尿病是老年人的常见疾病。它们经常累及肾脏，高血压容易合并肾小动脉硬化，冠心病容易合并左心功能不全，糖尿病容易合并糖尿病肾病，老年人有时还容易发生脱水和血容量低下，这些都将进一步损害肾功能的代偿机制，构成药物相关性急性肾功能障碍的高危因素。据报道〔4〕，老年人药物相关性急性肾功能障碍的病例中，66.7%患有高血压，62.8%患有肾小动脉硬化，52.6%患脑血管病，48.7%患冠心病，37.2%患糖尿病，仅11.5%没有慢性基础疾病。

　　3 肾毒药物引发肾功能障碍的病理机制

　　目前，对肾毒药物导致肾功能障碍的病理机制可归纳为以下几个方面。①影响血流动力学调节，降低肾脏灌注，甚至导致肾皮质、髓质和肾小管供血不足。②引起肾小球病变或减少肾小球滤过率，例如肾病综合征，肾小球肾炎等。③损害肾小管上皮细胞，干扰细胞凋亡和正常功能，引发急性肾小管坏死或渗透性肾病。④阻塞肾小管，造成梗阻性肾病。⑤导致肾小管间质性病变，包括急性过敏性间质性肾炎、慢性间质性肾炎、肾乳头坏死等。

　　4 各类药物的肾毒特点及防治

　　4.1 放射造影剂 现已明确，放射造影剂有潜在肾毒性，引起的急性肾损害叫造影剂肾病。一般发生率为1.2%～1.6%，在老年人可达25%～60%，病死率为3.8%～64%〔7,8〕。造影剂肾病的主要临床表现是蛋白尿、血尿、管型尿和酶尿，尿浓缩功能下降，表现为非少尿型肾功能障碍，仅30%有一过性少尿，7～10 d后尿量和血肌酐恢复正常〔8,9〕。放射造影剂主要通过改变肾血流动力学和直接损害肾小管上皮细胞导致肾功能障碍。原有肾脏疾患、糖尿病、高血压等的病人，对放射造影剂的肾毒性反应敏感。这些人接受造影时应尽量选用低浓度低渗的造影剂，以减轻肾毒性。低血容量明显加重造影剂的肾毒性。给造影剂之前，输注足量的生理盐水有良好的肾毒预防作用;加用碳酸氢钠碱化尿液效果可能更好;最好不用脱水利尿药〔10,11〕。

　　4.2 非类固醇抗炎药 非类固醇抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、扑热息痛和酮洛酸等。普通病人按常规使用这些药物一般是安全的。由于老年人存在药物相关性肾功能障碍的高危因素，这些药物的肾毒性就变得非常明显。正常情况下，肾血流降低时，肾皮质和髓质加快合成分泌前列腺素，以扩张肾血管，拮抗血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、加压素和内皮素等引起的肾血管收缩〔12〕。非类固醇抗炎药抑制环氧合酶，使花生四烯酸合成前列腺素减少，干扰肾血流下降的代偿机制，导致肾缺血、肾功能障碍。该类药物的肾毒效应取决于药物特性、给药剂量和用药持续时间。阿司匹林引起肾功能障碍的可能性最小;消炎痛则最大;布洛芬、二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧奈丙酸等为中等;酮洛酸和环氧合酶2抑制剂也要慎用于老年人，因为有时仅给很小剂量就可发生急性肾功能障碍，导致血肌酐快速上升，尿钠和尿量急剧下降。这些药还可引起肾病综合征、间质性肾炎、肾乳头坏死和水电解质紊乱。非类固醇抗炎药引发的肾功能障碍停药后可以恢复〔13,14〕。

　　4.3 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 根据资料显示，该两类药物确实有肾脏毒副作用，临床也有使用这些药物引起急性肾功能障碍的报道。尤其老年人，如若与非类固醇抗炎药配伍使用，更容易发生。其机制与非类固醇抗炎药物相似，具有抗前列腺素作用，干扰肾脏自我调节肾小球压和降低肾小球滤过率〔13〕。

　　4.4 肿瘤化疗药物 癌瘤浸润或压迫肾脏及输尿管，造成尿路阻塞，可以影响肾功能;癌瘤晚期，癌细胞溶解，细胞内物质(钾、磷和嘌呤衍化物核苷酸等)快速释放，超出肾脏排泄能力，出现高钾、高磷、高尿酸和低钙血症，并伴有代谢异常，叫做肿瘤溶解综合征〔15〕。给予化疗药物，病人出现恶心呕吐，加重营养不良、血容量不足和癌细胞破坏溶解，可促发肾功能障碍。尿酸结晶和磷酸钙沉淀物可以阻塞肾小管;细胞溶解释放的嘌呤核苷酸最终被黄嘌呤氧化酶代谢为尿酸，血尿酸浓度快速增加，在肾集合管形成结晶和尿都将加重肾功能障碍。恶性血液病，如急性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s)和非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkin′s)，以及高乳酸脱氢酶血症、癌瘤的广泛骨髓转移和对化疗特别敏感的血液病人，均有发生癌细胞溶解，引发阻塞性肾功能障碍的危险〔16〕。

　　当出现癌细胞溶解和肾功能障碍时，要尽快补足液量，确保有效循环血量，改善肾灌注。也可同时静滴碳酸氢钠碱化尿液，使尿酸转化为离子形式，增加排泄， 保持尿pH在7.0以上时尿酸排泄最佳。黄嘌呤氧化酶抑制剂——别嘌呤醇可减少尿酸形成，每天可口服800 mg。重组型尿酸氧化酶，可使尿酸转化为更易溶解的形式，促进尿酸排泄〔15,16〕。必要时也可进行肾脏替代治疗。

　　4.5 氨基糖苷类抗生素 该类药物肾毒作用明确，由于抗革兰氏阴性杆菌效果良好，临床上仍在继续使用。氨基糖苷类抗生素的血浆蛋白结合率较低，主要通过肾小球滤过排泻;药物聚积在肾小管，直接损害内皮细胞;离子型氨基糖苷类还可进入细胞内，损坏线粒体和钠钾ATP泵，影响细胞的蛋白合成及再吸收;破坏溶酶体，引起溶酶毒素释放，导致细胞死亡〔17〕。近端肾小管损害的最早表现是酶尿，但一般临床不易发现。氨基糖苷类的肾毒临床特征是，用药5～10 d发病，血浆尿素氮和肌酐升高，其高度可能与预后有关。典型的肾衰为非少尿型，通常终止用药后可以恢复，但需要较长时间。因为该药半衰期长达106 h，排泄缓慢，停药3 w方可完全从体内清除〔2〕。氨基糖苷类发生肾毒损害的高危因素包括原有肾功能不全、低血容量、肾灌注下降等。用药剂量、持续时间、累计药量和发现、处理是否及时等都可直接影响预后。由于该类药物属于浓度依赖性抗生素，所以大剂量，长间隔给药可以提高抗菌效果，并延长肾代偿恢复时间，降低肾毒性〔17,18〕。一旦发现肾毒性迹象，及时更换抗生素，也可有效减轻肾损害。该类药物的肾毒性，按其强度递减的顺序是庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星等。使用氨基糖苷类抗生素，最好不与头孢类和脱水利尿剂合用〔2,5〕。

　　4.6 两性霉素B 为广谱抗真菌药。两性霉素B可引发全身及肾动脉收缩，造成肾缺血和肾细胞膜通透性增加。该药进入肾小管上皮细胞促进凋亡和坏死〔18,19〕。两性霉素B可导致少尿型肾衰，血尿素氮、肌酐升高，血钾、钠、镁紊乱。单次或累计大剂量使用为肾损害的诱因。原有肾功能不全、血容量减少病人使用两性霉素B更易发生急性肾功能障碍〔18〕。保持血钠和容量负荷正常可减轻血管收缩，降低肾毒性。避免同时使用其他肾毒药物也能减少急性肾功能障碍的发生。脂质体两性霉素B肾毒性明显减轻，可以选用〔19〕。目前还有许多其他替代品，如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬静等。

　　4.7 阿昔洛韦 这种抗病毒药通过肾小球滤过和肾小管分泌经尿排出体外，60%～90%以原形排泄。阿昔洛韦在尿中几乎不溶解，易于结晶沉淀在远端肾小管〔20〕。大剂量静脉使用导致肾衰的发生率约为12%～48%，减少用药剂量可以减轻肾毒反应〔21〕。发生肾功能障碍通常症状不明显，少数有恶心、呕吐、肋下或腹部疼痛，多在给药后24～48 h发病〔20,22〕。尿常规显示尿结晶、血尿、蛋白尿、脓尿等。终止用药，尽快补液，增加自然尿量，肾功能可以恢复〔22〕。必要时可做血透，一次标准性透析可清除60%的阿昔洛韦，但必须尽早实施〔21〕。存在低血容量的病人，一次快速给予大剂量阿昔洛韦就可引发明显肾毒反应甚至肾衰。因此，缓慢静滴(1～2 h给完)，充分补液，保持相对高的尿流率可预防肾毒作用〔22，23〕。

　　4.8 甘露醇 为常用的有效脱水药，用于原有潜在肾功能损害、颅内病变影响到丘脑和脑干的病人。容易发生肾毒反应。如长时间、大剂量与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等降压药配伍使用，更易发生肾功能障碍。甘露醇可能通过引发肾血管收缩、减少肾小球滤过和阻塞肾小管等机制产生肾毒作用。甘露醇性肾功能障碍几乎均为少尿型。早期表现除尿量锐减外，主要为尿常规异常。高血钾是直接致死原因。选择小剂量多次给药(如125 ml/次，4～6 h/次)，发现征兆及时停药或改用其他脱水利尿剂，保持相对充足的血容量，必要时注射糖皮质激素，并配合使用肾血管扩张剂，对防治甘露醇性肾功能障碍都有好处〔1〕。

　　4.9 低分子右旋糖苷和706代血浆 由于老年人肾功能的改变，和/或伴发慢性肾病，例如高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病等，肾小球基底膜通透性增加，对低分子右旋糖苷和706代血浆丧失选择性，使各种分子量的右旋糖苷和代血浆进入原尿，增加尿液黏度和渗透压，阻塞肾小管，引发渗透性肾病，出现肾小管上皮细胞肿胀、变性坏死，导致急性肾功能障碍〔4〕。老年人尽量少用这些药物，必须应用时要减小剂量，减慢滴速，以减轻影响。

　　4.10 引起急性过敏性间质性肾炎的药物 在病人的治疗用药中，许多药物有引发急性过敏性间质性肾炎的危险。急性过敏性间质性肾炎是影响肾小管和肾间质的一种高敏反应性炎症。在肾间质可以发现大量淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞侵润，还可有肉芽肿形成。这种急性肾功能障碍多为非少尿型，是可逆的，但最终也可发生少尿型肾衰。急性肾功能障碍病例中，约3%～15%为药物相关性急性过敏性间质性肾炎所致〔24〕。

　　对β内酰胺类、磺胺类、氟喹喏酮类和万古霉素等抗生素高度敏感的人，容易发生急性过敏性间质性肾炎。感染、免疫调节失衡、肾小球病变等也可诱导发生。药物引起者多在给药后两周开始出现症状，高敏病人可能发病更快。β内酰胺和磺胺类引发的急性过敏性间质性肾炎，全身可表现为发烧、皮疹和血嗜酸粒细胞增多，这在其他药物少见。临床上尿的表现为蛋白尿、脓尿、嗜酸细胞尿等〔23〕。

　　发生急性过敏性间质性肾炎时，首先要解除病因，即停用药物。可给糖皮质激素，如强地松0.5～1.0 mg•kg-1•d-1，共计1～4 w;肾功能完全恢复需要数周至数月〔23〕，如把病人的万古霉素血药浓度控制在5～15 mg/L，可明显减少万古霉素的肾损害，发生率仅为6%。如果万古霉素血药浓度大于15 mg/L，肾损害的危险性为58.8%，发病率可达18%〔25〕。因此认为，预防万古霉素肾损害的关键在于控制用药剂量和持续时间，并应减慢输入速度。近年推出的抗球菌药他格适(替考拉宁)和斯沃(利奈唑烷)肾毒性相对不明显，尤其后者，有较强的抗耐甲氧西林球菌作用，可作为万古霉素的替代品。

　　总之，老年患者具有许多特殊情况，在保健和治疗用药时一定要慎重选择。要详细了解病人身体状况，过去用药反应，选用药物的特性及毒副作用，以及老年人使用的注意事项。要反复斟酌，扬长避短，做到用药合理，尽量减轻药物的肾毒性，以降低药物相关性急性肾功能障碍的发生率。

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