硒结合蛋白1作为肿瘤标志物的研究进展

硒结合蛋白1(seleniumbindingproteinl,SBP1)是一种相对分子质量为56OO0的蛋白质，在多种组织及细胞系中表达，包括心、肝、肾以及肺[1’21。人类SBP1基因于1997年首次被克隆[1],依据其与小鼠蛋白叩56同源性而命名[3’4]。然而在不同类型细胞中SBP1的分布会有所差异，这也许与其功能的多样性有关[57∶。sBP1可能通过硫化硒基共价结合于硒[:],通过协助高尔基体晚期蛋白转运参与细胞内硒的转运。硒是一种重要的微量元素，与肿瘤发生关系密切[9"],是一种新型抗肿瘤物质|⒓]。SBP1的表达水平也许可作为一项新的肿瘤个性化指标。

1.SBP1的抗肿瘤作用

机制硒可以与SBP1稳定结合，且与传统包含硒代半胱氨酸硒蛋白不同。SBP1可能作为去泛素化酶1(deubiqu⒒in汕吧enzyme1,ⅤDH1)的重要底物，通过改变ⅤDU1的酶活性或者调解ⅤDH1与希佩尔-林道蛋白(ⅤonHippelLindauprotein,pⅤHL)依赖硒方式的相互作用，在调节泛素化通路中发挥重要作用[:]。SBP1可能是通过调节肿瘤微环境的氧化还原来发挥抗肿瘤作用，在氧化应激状态下SBP1表达量升高，促使细胞凋亡，其机制可能与肿瘤微环境改变产生的活性氧成分(reachⅤe。xygenspecies,ROS)经低氧诱导因子1α(hyplDxiainduciblefactor1α，HIF-1α)中介，从而提高SBP1表达水平有关。相反，SBP1在恶性肿瘤中表达较低，通过激活肿瘤微环境中的谷胱甘肽过氧化物酶1(妙utathionepero虹dase1,GPⅩ1)大大削弱了氧化应激反应，导致肿瘤细胞持续生长、 恶变甚至发生转移 [13]。由于大部分抗癌药是通过产生 ROS和 扩大氧化应激反应来杀伤肿瘤细胞的 [14· 15],因此 ,SBP1表 达水平升高可 以显著提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性 [11’ 16,17 ]。

近年来,随着研究的不断深入,发现SBP1不但可以作为提示预后并指导个性化治疗的一种新型生物标志物,还由于其对化疗的敏感性有望成为肿瘤治疗的新靶点,可作为一种新型抗肿瘤治疗方法应用于临床 [13]。

2.SBP1在抗肿瘤治疗中的作用研究表明，提高SBP1的表达水平可抑制肿瘤细胞生长。在食管癌研究 [11]中发现，在硒增补物充足条件下，提高SBP1表达可以促进食管癌细胞的凋亡及衰老，同时也可增强顺铂介导的细胞毒性和提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，肿瘤组织中SBP1基因的表达水平与化疗疗效成正相关;因此，SBP1可用来预测化疗敏感性，同时还可辅助制定支持硒介导的化疗方案另外，也有研究 :1:]发现SBP1对肠癌细胞也有类似作用，SBP1过表达的大肠癌细胞在小鼠体内形成的肿瘤大小和质量显著低于对照组。 Huang等 [13]在肝癌研究中也得出同样的结论，发现在氧化应激条件下，抑制sBP1表达水平可以促进肝癌细胞增殖，抑制肝癌细胞凋亡，表明提高SBP1表达水平、降低GPⅩ1活性可以促进肿瘤细胞凋亡，这可作为一种潜在的新型抗肿瘤治疗手段。此外，提高sBP1表达水平和降低GPX1活性还可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性 Lll’16,17J。然而，Br。zmanov6 等 [19]通过硒与维生素E癌症预防试验(se1e血umalld vitaminEcanc∝ ueventiontha1,SELECT)表明，仅增加硒增补物并不能有效降低肿瘤的发生率，这也许是由于SBP1和GPX1同是含硒蛋白，普通的硒增补物并不能选择性地提高SBP1的表达水平。不过，近几年研究 [2°’ 21]发现了一些特殊形式的硒可以氧化剂前体存在，在不影响正常细胞的情况下诱导肿瘤细胞凋亡，这是由于这些特殊形式的硒可选择性提高 SBP1的表达而不影响GⅩP1的表达。因此，提高细胞内SBP1的表达水平不仅可以预防肿瘤的发生，还具有一定的治疗作用 [13]。

3 SBP1作为肿瘤标志物的作用

如前所述，SBP1在肿瘤发生和发展中具有关键作用，其表达量在多种恶性肿瘤组织中均显著降低 [lO’22],特别在肝癌、胃癌和大肠癌等消化系统肿瘤中尤为显著 [13’2326]。 s:P1表达量的降低与硒结合蛋白启动子的甲基化和选择性剪切有关 [11]。然而，现有多项临床研究表明，SBP1的表达水平可以评估肿瘤的进展、分化及预后情况。

3.1SBP1与肿瘤进展和分化的关系

SBP1表达水平降低与癌症的进展有密切关系 ,这已经在众多肿瘤的研究中得到证实。与其他类型细胞(如前列腺细胞、乳腺导管细胞)相比，SBP1在胃肠道(胃、十二指肠和结直肠)上皮细胞中表达较强，而其在相应肿瘤组织中表达的下降和缺失可能更加敏感地预测了肿瘤的发生和发展。

31.1SBP1与消化道肿瘤的关系Zhang等 [25]对 65例Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的研究发现，肿瘤组织中 SBP1表达阳性的患者只占⒛。2%。与正常组织相比，胃癌组织中SBP1基因和蛋白的表达水平均显著下降;随着临床TNM分级升高，SBP1表达阴性率也会相应升高，但与患者的性别和年龄以及肿瘤的大小和浸润深度无关;高、中分化及无淋巴结转移的胃癌患者SBP1表达水平均显著高于较低分化及有淋巴结转移的患者 [25’27]。 s:P1下调是胃癌发生的标志，因此SBP1可作为胃癌诊断的标志物，推测其变化主要发生在胃癌晚期 [24]。

在大肠癌组织中，SBP的表达水平同样与病理分化相关，随着大肠腺瘤和大肠癌分化程度的降低，其表达水平有下降趋势[2:]。正常肠上皮在沿纵轴隐窝轴向管腔迁移过程中SBP1的表达水平是逐渐上升的，隐窝上部高度分化的肠黏膜上皮细胞中sBP1 的表达量最高，由此推测SBP1表达水平改变可能是结直肠癌发生的晚期事件 [29],并且如果干扰大肠癌细胞中SBP1的表达则会导致另一个分化相关的标志物癌胚抗原(carcin。embryonicallugen,cEA)表达下降[10]。

采用免疫组织化学法对肝细胞癌(hep脏oce11u1ar carcinoma,HCC)患者的研究 [13’26.30]发现，随着肿瘤恶性程度的增高及血管浸润程度的加深，肝组织中 SBP1表达水平呈进行性降低趋势。此外，化生型与营养不良型Barrett’s食管向食道癌的进展过程中 ,SBP1表达水平也逐渐降低[n]。

另外，值得一提的是，最近 Ghsti等「23]对 35例大肠癌患者的肠道清洗液进行了双向电泳及质谱分析发现，sBP1在大肠癌患者的肠道清洗液中表达量显著降低，但未发现不同类型肿瘤中 SBP1表达水平与肿瘤位置及分级相关，可能与样本数量太小有关。

3.1.2SBP1与非消化道肿瘤的关系Huang等 [12]利用质谱等方法分析了141例卵巢癌患者的肿瘤组织，表明SBP1的表达水平在交界性和浸润性卵巢癌中显著下降;Zhang等 [31]发现 SBP1在卵巢正常上皮细胞中表达，而在微小乳头状癌及侵袭性癌中几乎缺失，推测SBP1也参与了卵巢肿瘤发生和发展的过程。同样，有研究 [32]发现，SBP1在子宫平滑肌肿瘤中的表达水平也降低，且随着肿瘤体积的增大趋势更明显。另外，Chen等「7]在 93例肺癌患者的研究中发现，SBP1在 ”~W期和支气管来源肿瘤中的表达量显著低于T1期和支气管肺泡来源肿瘤，并且低分化肺癌细胞中SBP1的表达水平也显著低于中、高度分化的肺癌细胞。

以上研究结果表明，SBP1与肿瘤的进展和分化息息相关，其表达量减少可能是正常细胞向癌细胞转化的关键步骤，具有成为消化道肿瘤早期诊断指标的潜力。

3,2SBP1在预测预后效果中的作用

多项研究 [10J2,13,25,27.29,33]表明，多种实体肿瘤(如胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌和肺癌等)组织中的SBP1表达水平与预后呈正相关，即表达量越低患者的预后越差。sBP1可作为胃癌预后的独立预测因子，Zhang等：25]采用免疫组织化学法测定了65例胃癌患者的SBP1表达水平，结果表明SBPI阳性患者的中位生存期为臼个月，而SBP1阴性患者的中位生存期仅为49个月;SBP1阳性患者的3年和5年生存率分别为94.7%和73.7%,而阴性患者分别为71.5%和刀2%,两者比较差异均具有统计学意义。同样，在结直肠癌中SBPI的低表达提示预后不良[lO.29],利用组织微阵列分析证实⒛0例Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中SBP1基因低表达的患者总体生存率较低[2:]。采用免疫组织化学法检测了80例患者的肠癌组织和正常组织，结果发现翎例SBP1低表达患者的中位生存期和总生存期分别为0,8和 1.4年，39例高表达患者分别为2.5和35年，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05);而两组患者在性别、年龄以及肿瘤的部位、病理分型和分期方面无统计学差异(P>0.05)[10]。另外，SBP1表达量降低是肝细胞癌患者预后不良及早期复发的独立预测因子。因此，通过测定SBP1的表达量可指导早期治疗，提高患者的生存率 [26]。~项关于肝细胞癌的临床研究 [13]表明，SBP1高表达患者的生存率较高，生存时间较长;而SBP1低表达的患者总生存时间较短，复发率较高。该研究结果发现，SBP1表达阴性的患者中69.08%(143″07)复发，其中114例 2年内复发;而SBP1阳性表达的患者复发率仅为 50,86%(59/116)，其中33例2年内复发。另外，患者的Kap1an-Meier生存曲线提示对于符合米兰标准的肝细胞癌患者，肿瘤组织中SBP1表达阴性是早期复发而非总体生存率的有效预测指标[Ⅱ],所以SBP1在肝移植术后的肝癌患者亚群中具有指导意义，可以帮助临床医师判断疾病复发风险及制定合理的辅助治疗。

最近，Jerpme-Morais等[33]进行了一项前列腺癌研究，测定了⒉例接受前列腺根治性切除术的局限性前列腺癌患者的血清及正常前列腺组织中硒和 sBP1的水平，发现组织中sBP1表达水平越低提示格里森评分越高(评分越高临床预后越差)，特别在非洲裔美国人(前列腺癌高发人群)中统计学意义更大]34]。另外，Chen等 :71研究发现在肺癌中SBPI低表达提示预后不良;Huang等 [12]对 141例卵巢癌患者研究发现SBP1高表达患者死亡率较低，总生存期较长。

上述结果的不一致可能与SBP1的组织特异性有关，但由于以上研究的样本量均较小，所以还需要大样本的临床研究来进一步证实。

4展望

目前，关于SBP1的抗肿瘤机制研究逐渐成为热点，并且sBP⊥可能成为新的抗肿瘤治疗靶点。同时，SBP1作为肿瘤早期诊断和预后相关的个性化标志物的临床研究也逐年增多，但目前临床研究的样本量均较小，几乎都集中在肿瘤组织中SBP1的表达水平，并未涉及外周血或体液中的表达水平，而外周血或体液指标更易被临床大规模普及。此外，SBP⊥的抗肿瘤机制还需要进一步解释，作为标志物的特异性和敏感性也需要进一步确定。

综上所述，SBP1极具作为一项新的肿瘤个性化标志物和治疗靶标的潜力，但尚需开展大样本多中心的临床试验加以补充和证实。

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