重组人血管内皮抑素联合紫杉醇脂质体周方案治疗晚期食管癌临

　　作者：赵晓晖,贾漪涛,刘会娟　　作者单位：石家庄市，河北省人民医院肿瘤科;河北省博野县医院肿瘤科

　 【摘要】 目的：评价重组人血管内皮抑素(恩度)联合紫杉醇脂质体周方案治疗晚期食管癌的近期疗效、不良反应。方法　21例晚期食管癌患者采用恩度联合紫杉醇脂质体周方案。所有患者至少用药2个周期，观察近期疗效、不良反应。结果　总有效率(CR+PR)为38.1%，临床受益率(CR+PR+SD)为76.2%。疾病无进展时间为8.9个月，中位生存时间为13.4个月，1年生存率为72.4%。不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、发热、心脏毒性等。结论　恩度联合紫杉醇脂质体周方案治疗晚期食管癌疗效确切，不良反应可以耐受。

　　【关键词】 重组人血管内皮抑素;紫杉醇脂质体;化疗;食管癌

　　血管内皮生长因子(VEGF)是迄今发现的最重要的促血管生成因子之一，可以特异性结合血管内皮细胞[1]。但是有证据表明它对肿瘤细胞的抑制不仅仅局限于抗血管生成作用。有些学者报导内皮抑素阻抑肿瘤细胞的迁移和侵袭[2]，下调肿瘤细胞的VEGF生成量[3]并且诱导肿瘤细胞凋亡[4]。大量研究证实，肿瘤的生长和扩散转移与血管生成紧密相关，因此通过抗新生血管治疗可以达到抑制肿瘤生长的目的。恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，对多种肿瘤的治疗均有疗效。本研究收集河北省人民医院肿瘤科2009年3月至2011年2月临床确诊的晚期食管癌21例，给予恩度联合紫杉醇脂质体周方案化疗，观察其近期疗效和不良反应。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　所有病例均经病理组织学检查证实，采用国际抗癌联盟(UICC)第6版TNM分期评价标准进行临床分期。其中男12例，女9例;年龄43～75岁，中位年龄61岁;临床分期：Ⅲ、Ⅳ期分别为16例和5例。按病理类型分为高分化鳞癌7例，中分化鳞癌4例，低分化鳞癌5例，腺鳞癌1例，腺癌4例。21例病例中全部为复治患者，均曾接受过放化疗，PS评分1～3分，均有可测量或可评价的临床观察指标;均有胸部、腹部CT等客观资料，血常规、肝肾功能、心电图基本正常，无化疗禁忌证，预期生存期≥6个月。

　　1.2　方法

　　21例患者均给予紫杉醇脂质体60 mg/m2第1、8、15天每周方案，溶于5%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注3 h，用药前30 min常规给予地塞米松10 mg静脉注射预防过敏反应，用3周停药1周，每4周为1个周期;从化疗当天开始，于化疗前给予恩度15 mg/次，静脉持续滴注(>3 h)连续14 d，间隔14 d后重复使用，每4周为1个周期。治疗期间常规预防性使用止吐药物、保护消化道黏膜和其他对症药物。21例患者均给予至少2个周期治疗后进行评估，用药2周后进行毒性评价，2周期后进行疗效评价，对于病情稳定或有效者继续使用该方案治疗共4～6周期。化疗前、化疗中及化疗结束后分别对每例患者进行外周血象、生化全项、心电图等检查。

　　1.3　评价标准

　　按照RECIST实体瘤标准评价近期疗效，参照NCI CTC 3.0版分级标准评价药物不良反应，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。

　　2　结果

　　2.1　近期疗效

　　21例患者中均顺利完成至少2个周期治疗，治疗2个周期后进行评价。21例患者中完全缓解(CR) 2 例，部分缓解(PR)6例，稳定(SD)8例，进展(PD) 5例，总有效率(CR+PR)为38.1%(8/21)，临床受益率(CR+PR+SD)为76.2%(16/21)。

　　2.2　远期疗效

　　疾病无进展时间为8.9个月，中位生存时间为13.4个月，1年生存率为72.4%。

　　2.3　不良反应

　　主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等。21例患者均可评价不良反应，未出现不能耐受而中止治疗者。17例患者出现白细胞减少，其中Ⅰ级(2例)、Ⅱ级(11例)、Ⅲ级(4例)，无Ⅳ级;出现食欲不振、恶心、呕吐15例;出现腹泻(Ⅱ级)3例;出现难治性呃逆1例;出现发热2例，对症处理可缓解;出现短暂性心律失常1例，用相关药物治疗后症状消失。

　　3　讨论

　　食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前高居恶性肿瘤发病率和死亡率的第二位[5]，仅次于胃癌。但其起病隐袭，大多数患者有症状来医院就诊时往往已经发现是晚期。在我国，临床收治的患者中60%～70%以上为晚期患者[6]。晚期食管癌的治疗效果差，放疗是最常用的治疗手段，姑息性化疗虽然取得了一定疗效，但目前仍缺乏公认的“金标准”方案[6]。因此，寻找新的化疗及分子靶向药物等方法治疗晚期食管癌很有必要。紫杉醇是从紫衫的树皮中提取出的一种化合物，是新型抗微管药物，可促进微管的装配和保持微管的稳定，抑制细胞有丝分裂，导致微管束的排列异常，使纺锤体失去正常的生理功能而致细胞死亡[7]。

　　有关证据表明肿瘤的生长与扩散转移和血管生成密切相关[7]。与健康人群相比，肿瘤患者身体中的VEGF、人转化生长因子(TGF-β1)和其他血管生成相关因子的水平会有所改变[8]。大量报道指出内皮抑素可以在多种分子水平[9]影响内皮细胞，同时内皮抑素疗法可以降低多种前血管生成和侵袭性分子[10-13]在肿瘤细胞中的表达。内皮抑素是迄今发现作用最强、实验效果最好的血管生成抑制剂[14]。2005年，恩度被中国食品药品监督总局批准为非小细胞肺癌的一线用药[15]。目前，我们尚不清楚恩度对晚期食管癌作用如何。我们的试验发现，与紫杉醇脂质体周方案化疗相结合，其总有效率(CR+PR)为38.1%(8/21)，临床受益率(CR+PR+SD)为76.2%(16/21)。安全性评价：21例患者应用恩度+紫杉醇脂质体周方案化疗后所致不良反应经对症处理后均能按时完成化疗周期，不良反应可以耐受。

　　但由于本组病例观察例数较少，对于恩度与紫杉醇脂质体周方案联合应用的最适剂量、给药途径、应用时间、疗程等组合方式还需进一步研究观察，找到最适的联合方案使肿瘤细胞得到最大程度杀灭，同时尽量减少化疗毒性及耐药性的发生。

　　总之，恩度联合紫杉醇脂质体周方案治疗晚期食管癌可以提高疗效，安全性好，并没有明显增加化疗的不良反应，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

　　1　Bergers G，Benjamin LE.Tumorigenesis and the angiogenic switch.Nat Rev Cancer,2003,3：401-410.

　　2　Wilson RF，Morse MA，Pei P，et al.Endostatin inhibits migration and invasion of head and neck squamous cell carcinoma cells.Anticancer Res,2003,23：1289-1295.

　　3　Hajitou A，Grignet C，Devy L，et al.The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells.Faseb J,2002,16：1802-1804.

　　4　赵晓晖，贾漪涛，刘彩芳，等.重组人血管内皮抑素联合紫杉醇脂质体奥沙利铂方案治疗进展期胃癌的临床观察.河北医药，2010,32：3506-3508.

　　5　孙燕，石远凯，王子平，等主编.临床肿瘤内科手册.第5版.北京：人民卫生出版社，2007.107.

　　6　殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等主编.肿瘤放射治疗学.第4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008.96.

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　　10　Kim YM，Jang JW，Lee OH，et al.Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase.Cancer Res,2000,60：5410-5413.

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　　12　Zhang M，Yang Y，Yan M，et al.Downregulation of vascularendothelial growth factor and integrinbeta3 by endostatin in a mouse model of retinal neovascularization.Exp Eye Res,2006,82：74-80.

　　13　Hajitou A，Grignet C，Devy L，et al.The antitumoral effect ofendostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells.Faseb J,2002,16：1802-1804.

　　14　Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action.Exp Cell Res,2006,312：594-607.

　　15　王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究.中国肺癌杂志，2005,8：283-290.