岩舒注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌系统评价

　　作者：马晔琳1,陈良良2　 作者单位：(1.浙江中医药大学第一临床医学院,浙江 杭州 310053;2.浙江省中医院肿瘤科,浙江 杭州 310006)

　　【摘要】 目的 评价岩舒注射液联合肝动脉栓塞化疗(TACE)与单纯TACE治疗原发性肝癌的有效性和安全性。方法 采用Cochrane系统评价方法,计算机检索MEDLINE、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库和Cochrane图书馆临床对照试验库等,对纳入的同质研究采用RevMan5.0进行Meta分析。结果 Meta分析结果表明：岩舒注射液联合TACE在提高近期疗效有效率、生存质量、1年生存率及减少骨髓抑制率方面均优于单纯TACE,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 岩舒注射液对原发性肝癌有一定的治疗作用,但鉴于纳入试验的方法学质量普遍较低,期待更多设计合理、严格执行的大样本随机对照双盲试验提供较高质量的临床证据。

　　【关键词】 岩舒注射液;动脉栓塞化疗;原发性肝癌;随机对照试验;系统评价

　　Abstract：Objective To make a systematic review on effectiveness and safety of Yanshu injection plus transcatheter arterial chemoembolization (TACE) compared with TACE alone (Therapy Ⅰ versus Therapy Ⅱ) for primary liver cancer (PLC). Methods We searched MEDLINE, CBM, CNKI, VIP, Wangfang data and the Cochrane Library. The quality of included studies was assessed according to the satandard of Cochrane library, and Meta-analysis were performed by RevMan 5.0 software. Results Meta analysis showed that Therapy Ⅰ, compared with Therapy Ⅱ, significantly improved the tumor response, the quality of life and the 1-year survival, and reduced toxicities such as bone marrow hematopoietic function (P<0.05). Conclusion Therapy Ⅰ was more therapeutically beneficial. However, considering the strength of the evidence, additional randomized controlled double-blinded trials with higher quality are needed before Therapy Ⅰ can be recommended routinely.

　　Key words：Yanshu injection;TACE;primary liver cancer;randomized controlled trial;systematic review

　　原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是我国常见恶性肿瘤之一,预后极差。我国每年约有11万人死于肝癌,居恶性肿瘤病死率的第2位[1]。中医中药作为恶性肿瘤综合治疗措施中的一个重要组成部分,在预防肝癌发生、减少复发转移、提高生存质量、延长生存期等方面有着独特的优势。岩舒注射液(复方苦参注射液)是纯中药抗肿瘤制剂,由苦参、白茯苓等提取制成。苦参含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氧苦参碱等多种活性抗癌成分,具有抑制肿瘤细胞生长、止癌痛、升白细胞、抗感染、保护机体免疫功能等作用[2]。近年来岩舒注射液联合肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗PLC屡见报道。笔者对岩舒注射液治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性等进行了系统评价,以期为临床应用提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料来源

　　检索数据库：MEDLINE(1979-2010年6月)、中文科技期刊全文数据(VIP,1989-2010年6月)、中国生物医学文献数据库(CBM,1979-2010年6月)、中国期刊全文数据库(CNKI, 1979-2010年6月)和万方数据库(1994-2010年6月)、Cochrane图书馆临床对照试验库等。

　　1.2 纳入标准

　　1.2.1 研究类型

　　随机对照试验(RCT),无设盲要求。

　　1.2.2 研究对象

　　①所有病例均是经病理和(或)细胞学证实和(或)影象学检查诊断为PLC,不能手术或拒绝手术患者;②年龄、性别不限。

　　1.2.3 干预措施

　　岩舒注射液静脉滴注联合TACE与单纯TACE。

　　1.2.4 结局测量指标

　　①近期有效率：有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%;②生活质量：提高率=治疗后Karnofsky(KPS)评分提高≥10分例数/总例数×100%;③生存期：1年生存率;④毒性反应：骨髓抑制发生率=发生抑制例数/总例数×100%。

　　1.3 排除标准

　　包含以下任意一项者予以排除：①非RCT;②转移性肝癌;③PLC后;④干预措施不符合干预Ⅰ对照干预Ⅱ;⑤有TACE禁忌;⑥属个案报道、经验总结、理论探讨、综述等文献;⑦重复发表文献。

　　1.4 纳入试验的筛选与质量评价

　　首先根据纳入和排除文献的标准筛选文献,对纳入文献的资料建立Excel表格。质量评价按照Cochrane Reviewers Handbook 5.0对随机对照试验的6条质量评价标准：随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择报告结果和其他偏倚。

　　1.5 统计分析

　　采用Cochrane系统评价软件RevMan5.0进行Meta分析。本次研究指标均为计数资料,用优势比(odds ratio,OR)表示,取95%可信区间(confidence interval,CI)。在试验间无临床异质性的前提下,存在统计学异质性时使用随机效应模式,反之则采用固定效应模式。异质性检验水准设为P>0.05。若试验期间存在临床异质性,则资料不做合并分析。潜在的发表偏倚用漏斗图表示。

　　2 结果

　　2.1 文献筛选结果

　　初筛85篇文献,按照纳入与排除标准仔细阅读文献,最终纳入11篇[3-13],全部为中文文献。

　　2.2 纳入文献的基本特征

　　2.2.1 研究设计

　　11篇文献均采用随机对照设计。

　　2.2.2 观察对象

　　11篇文献观察对象大多为PLC中晚期患者,样本量为40～106例。

　　2.2.3 干预措施

　　11篇文献中,对照组均以Seldingers法常规药物(如丝裂霉素、顺铂、氟脲嘧啶、碘化油等)行TACE,4周为1个周期;治疗组在TACE基础上以岩舒注射液15～40 mL配以生理盐水200～250 mL静脉滴入,每周期连续用药14～28 d;2～6周期后评价疗效。

　　2.2.4 测量指标

　　9篇[3-11]采用了WHO或RECIST实体瘤评价标准;7篇[3-5,7-10]采用了KPS评分,其中1篇[4]数据类型不一致,未纳入合并分析;4篇[3,5-6,9]报告了生存期;5篇[7-8,10-12]应用WHO毒性反应标准评价骨髓抑制,其中1篇[12]数据类型不一致,未纳入合并分析。此外,5篇[5-6,10-12]报告了肝功能损害情况,因测量指标及数据类型均不一致,未纳入合并分析;3篇[3,9,13]报道了甲胎蛋白(AFP)指标,因数据类型不一致,未纳入合并分析;1篇[7]报告了免疫指标。

　　2.3 纳入研究的方法学质量

　　所纳入的文献皆为低质量研究,有3篇[5,10,13]采用系统(就诊顺序)分配,其余8篇[3-4,6-9,11-12]仅提及随机字样;所纳入文献均未提及随机分配方案的隐藏,未提及盲法;11篇[3-13]文献都报告了基线情况,其中6篇[3,4,6-9]提及肿瘤分期,5篇[4-6,8,10]未提P值或仅描述为有可比性或差异无统计学意义,4篇[3,7,9,13]提及P>0.05,但均未给出具体值,所纳入文献均未报道病例脱落情况。

　　2.4 结果

　　2.4.1 近期疗效的有效率比较

　　岩舒注射液联合TACE的有效率优于单纯TACE组,差异有统计学意义(P<0.000 1),OR=2.12,95%CI[1.48,3.03]。见图1。图1 岩舒注射液联合TACE与单纯TACE近期有效率的Meta分析

　　2.4.2 生存质量的疗效比较

　　岩舒注射液联合TACE的生存质量提高率优于单纯TACE组,差异有统计学意义(P<0.000 01), OR=2.58,95%CI[1.71,3.89]。见图2。图2 岩舒注射液联合TACE与单纯TACE生存质量的Meta分析

　　2.4.3 生存率的比较

　　岩舒注射液联合TACE的1年生存率优于单纯TACE组,差异有统计学意义(P=0.004),OR=2.18, 95%CI[1.29,3.69]。见图3。图3 岩舒注射液联合TACE与单纯TACE生存率的Meta分析

　　2.4.4 骨髓毒性反应改善率的疗效比较

　　岩舒注射液联合TACE的骨髓抑制发生率低于单纯TACE组,差异有统计学意义(P=0.002),OR=0.43,95%CI[0.25,0.74]。见图4。图4 岩舒注射液联合TACE与单纯TACE骨髓抑制的Meta分析

　　2.5 发表偏倚

　　以纳入文献近期疗效的有效率做倒漏斗图分析,结果显示图不对称,表明阴性结果的试验可能未发表,存在发表性偏倚。见图5。图5 漏斗图

　　3 讨论

　　目前全世界每年死于恶性肿瘤的患者约占总死亡人数1/4,恶性肿瘤对人类的威胁日益突出,已成为当前医学领域中的重大课题[14]。目前抗癌药物的研究已逐渐转向天然动植物,传统的中医药日渐受到关注[15]。中西医结合治疗肿瘤日趋成为一个重要方式,已有大量的中药制剂在临床应用[16-17]。开展中医肿瘤临床规范化和疗效标准化研究,对提高中西医结合肿瘤临床研究的整体水平具有重要意义[18]。根据国际公认的循证医学系统评价方法对现有的临床试验进行科学的总结,为临床应用提供客观的依据势在必行[19-20]。

　　按照评价标准对纳入文献进行质量评价,11篇文献方法学质量较低,漏斗图分析可能存在发表偏倚;此外,仅1篇文献报道2年生存率及3年生存率,5篇报告肝功能损害的文献测量指标及数据类型均不一致,故上述评价指标均无法纳入合并分析。综合Meta分析结果表明，岩舒注射液联合TACE在提高近期疗效有效率、生存质量、1年生存率及减少骨髓抑制率方面均优于单纯TACE,差异有统计学意义(P<0.05)。但是,由于目前岩舒注射液联合TACE治疗PLC临床试验方法学和报告质量较低,为临床应用提供依据的可靠性尚有所欠缺。

　　因此,今后在开展中医肿瘤研究时,应注重临床规范化和疗效标准化。在方法学上应采用充分随机,充分实施分配隐藏,按照报告试验的强化标准CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)进行试验报告;应进行长期随访并报道终点指标(如生存率、中位生存期等);测量指标应注意全面、规范化及标准化;重视阴性结果临床试验的报道;以期合理设计、严格执行、多中心大样本的随机对照双盲试验来进一步验证其疗效,从而得出更为可靠的结论以指导临床应用。

　　【参考文献】

　　[1] 段传荣,过建春.中西医结合防治原发性肝癌研究进展[J].光明中医, 2010,25(1)：83-85.

　　[2] 许进秀,陈泽涛.岩舒注射液治疗肿瘤研究进展[J].中国中医药信息杂志,2006,13(10)：94-96.

　　[3] 王红民,程先鸣.复方苦参联合肝动脉栓塞治疗不能手术切除的原发性肝癌[J].现代中西医结合杂志,2009,18(12)：1334-1335.

　　[4] 邓力,黎壮伟,吴薏婷,等.复方苦参注射液持续滴注联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌20例疗效观察[J].新中医,2009,41(4)：28-29.

　　[5] 徐平,王卫东,陆进,等.复方苦参注射液防治肝癌患者肝动脉栓塞化疗术后不良反应的效果观察[J].中国医院用药评价与分析,2010,10(5)：457-458.

　　[6] 于丽萍,姜宇东,李贵阳.复方苦参注射液联合TACE治疗原发性肝癌30例[J].肿瘤学杂志,2009,15(8)：777-778.

　　[7] 曹军,汪志良,方捷.复方苦参注射液联合TACE治疗中晚期肝癌临床研究[J].山东医药,2009,49(4)：74-76.

　　[8] 于明磊,康小红.复方苦参注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的临床研究[J].中国医药指南,2010,8(7)：123-125.

　　[9] 杨树明.岩舒注射液联合介入治疗中晚期肝癌的疗效观察[J].基层医学论坛,2006,10(1)：39-40.

　　[10] 黄瑞文,陈思现,黄小平,等.岩舒注射液配合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌疗效观察[J].河北医学,2006,12(5)：443-445.

　　[11] 张爱民,王宛明,吴菁菁.岩舒对原发性肝癌介入治疗的影响[J].中国医院用药评价与分析,2006,6(6)：374-375.

　　[12] 赵增虎,李海,李成云,等.复方苦参注射液在肝癌介入治疗的应用研究[J].中国中医急症,2005,14(11)：1053,1075.

　　[13] 陈元鸿.肝动脉化疗栓塞联合复方苦参注射液治疗中晚期肝癌疗效观察[J].中国当代医药,2009,16(17)：5-6.

　　[14] 谢长春.中医药治疗恶性肿瘤进展[J].中国实用医药,2007,2(22)：100.

　　[15] 鲍福军.中医药治疗肿瘤临床运用与机制的研究进展[J].中国实用医药,2010,5(7)：249-250.

　　[16] 林洪生,张英.中医药防治恶性肿瘤回顾与展望[J].环球中医药,2009, 2(5)：321-326.

　　[17] 王敏,蔡清宇.中医药治疗肿瘤的研究进展[J].首都医药,2009, 8(16)：18-19.

　　[18] 张莹.中西医结合治疗肿瘤临床研究进展[J].光明中医,2009,24(11)：2226-2229.

　　[19] 商洪才,张俊华,戴国华,等.中药大规模临床试验及其管理与质量控制[J].中西医结合学报,2007,5(1)：1241.

　　[20] 窦志芳,郭蕾,张俊龙,等.运用循证医学思维建立具有中医特色的系统评价体系[J].中华中医药学刊,2008,26(2)：267-268.