吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的临床观察

　　作者：吴梅红　王雅杰 作者单位：200433 上海，第二军医大学附属长海医院肿瘤科

　　【摘要】 目的　观察吉西他滨联合卡培他滨不同时期用于治疗蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者的有效性与安全性。方法　回顾性分析16例晚期乳腺癌患者，辅助、一线或二线治疗中曾应用蒽环类和紫杉类药物，出现进展后选用吉西他滨联合卡培他滨方案化疗。具体用药方案为：吉西他滨 1000 mg/m2静脉滴注第1、8天;卡培他滨 1000 mg/m2口服，2 次/d，第1～14天;21 d为1个周期。每周期评价毒副反应，化疗3周期后评价疗效。结果　有效率37.5%，其中完全缓解1例(6.3%)，部分缓解5例(31.3%)，稳定6例(37.5%)，进展4例(25.0%)。中位无进展生存期为6.7个月。主要毒副反应为骨髓抑制及手足综合征。结论　吉西他滨联合卡培他滨方案用于治疗蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌有一定疗效，耐受性好。

　　【关键词】 乳腺肿瘤;　药物疗法，联合;　吉西他滨;　卡培他滨

　　乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。尽管目前已有较好的早期诊断及辅助治疗，仍有一部分患者因复发或转移而需进行姑息化疗。含蒽环类和(或)紫杉类的联合化疗方案已广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助及姑息化疗。但对蒽环及紫杉类药物治疗后出现复发和转移的患者，多预后不佳，且目前尚无公认的挽救方案。吉西他滨和卡培他滨均为影响核酸合成的抗代谢类抗肿瘤药物，二者单药均对乳腺癌有一定的疗效。上海长海医院2008年8月至2010年8月应用吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌16例，报道如下。

　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：16例女性乳腺癌患者，发病年龄34～46岁，中位年龄43岁。均行乳腺改良根治术或扩大根治术后，原发肿瘤经病理学证实为乳腺癌。其中浸润性导管癌12例，浸润性导管癌累及小叶2例，单纯癌2例。转移部位经超声、CT、MRI、骨ECT或穿刺取活检等检查确诊。所有病例均在新辅助、辅助或姑息化疗中曾应用过蒽环类或紫杉类药物4个周期以上。患者一般情况见表1。　表1　16例晚期乳腺癌患者一般情况

　　2. 化疗方法：吉西他滨 1000 mg/m2静脉滴注第1、8天; 卡培他滨 1000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天;每21 d为1个周期。每周期评价毒副反应，化疗3个周期后评价疗效。化疗时常规予以止吐等辅助用药，出现Ⅲ度以下毒副反应按常规处理，出现Ⅲ度以上毒副反应化疗药物减量。如肿瘤病灶进展则更换化疗方案。

　　3. 疗效和毒副反应评价：疗效评价按实体瘤疗效评价标准(RECIST)评定，分为完全缓解(complete remission，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，稳定(stable disease，SD)及进展(progressive disease，PD)。CR、PR和SD患者应在4周后再次重新测量肿瘤病灶，仍达CR、PR和SD标准者方可最后评定为CR、PR和SD。有效率(response rate，RR)为CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR+PR+SD。患者出现PD立即更换化疗方案。无病生存期(diseases free survival，DFS)为乳腺原发肿瘤手术后至肿瘤复发或转移的时间。无进展生存期(progression free survival，PFS)为化疗开始到肿瘤出现继发进展生长的时间。毒性反应参照WHO(1998年)抗癌药物急性或亚急性毒副反应的评价标准分成0～Ⅳ度。

　　二、结果

　　1. 近期疗效：16例患者共行70个周期化疗。全组患者均可评价疗效，CR 1例，PR 5例，SD 6例，PD 4例。RR 37.5%，DCR 75.0%，平均PFS为6.7个月。

　　2. 吉西他滨联合卡培他滨方案疗效与应用时期的关系：16例患者中二线应用本方案化疗8例，RR为50.0%。三线及之后应用本方案化疗8例，RR为25.0%(表2)。

　　3. 吉西他滨联合卡培他滨方案用于不同亚组患者的RR、DCR及PFS： ECOG评分为0分的患者，RR达75.0%，ECOG评分为2分的患者，RR高于1分患者，为33.3%。DFS>2年的患者，RR高于DFS<2年的患者，为50%。仅淋巴结转移的患者1例获得CR，RR为50.0%(表3)。　　表2　16例患者吉西他滨联合卡培他滨不同时期应用后疗效观察表3　不同亚组患者化疗后RR与PFS项目

　　4. 不良反应：常见的不良反应有骨髓抑制、乏力及手足综合征。43.8%(7/16)中性粒细胞减少，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少占12.5%(2/16)，无低白细胞性发热及感染;血小板减少占6.3%(1/16)。出现Ⅳ度不良反应则化疗药物减量占25%，Ⅰ～Ⅲ度则以G-CSF、IL-11及TPO支持治疗。Ⅰ～Ⅲ度乏力占43.8%(7/16)。Ⅰ～Ⅲ度手足综合征占18.8%(3/16)。其他如贫血、恶心呕吐、腹泻、纳差、便秘等均有发生，但多为Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。全组无治疗相关死亡病例。

　　三、讨论

　　本研究应用两药联合用于既往已行蒽环类和紫杉类药物治疗的16例晚期乳腺癌患者，RR为37.5%，平均PFS 6.7个月，与国外报道相似。但疗效差于仅对蒽环类耐药及未用过蒽环及紫杉类药物的晚期乳腺癌，可能与患者已行包括紫杉类药物的多次化疗，疾病进展较晚有关。吉西他滨联合卡培他滨方案可能更适用于晚期二线或之后应用。本研究为初步报告，可为今后临床应用提供依据。

　　吉西他滨是阿糖胞苷类似物，是抗代谢类抗肿瘤药物，经抑制DNA合成抑制细胞生长，而卡培他滨是口服氟尿嘧啶类药物，属高选择性的细胞毒药物。吉西他滨的单药化疗一线治疗乳腺癌总缓解率为37%，二线为26%，三线为13%[1]，考虑到既往的治疗情况，对于蒽环类和紫杉类药物耐药的患者，有效率仍可达到25%～46%[2-3]。卡培他滨单药化疗对于蒽环和紫杉类药物化疗失败的乳腺癌患者，有效率可达20.0%～36.4%[4]。并且，两种药物联合在乳腺癌的治疗上有协同作用。

　　吉西他滨与卡培他滨分别与其他药物的两药联合方案应用于晚期乳腺癌文献报道较多。dRuíz等[5]在16例需姑息治疗的蒽环及紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者中，应用吉西他滨联合顺铂方案获得62.5%的RR，其中CR为25%，PR为37.5%，中位疾病进展时间(TTP)为11.2个月，另有25%SD。国内应用吉西他滨联合顺铂方案治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌[6]，CR为4.3%，PR为38.3%，RR为42.6%，中位TTP为4.5个月。而本研究应用吉西他滨联合卡培他滨方案，较单药分别与顺铂两药联合方案相比，RR稍低，但因具有较好的患者依从性及较小的毒副作用，更适合老人和体弱者，且在二线及之后应用取得明显的疗效，亦适用于内脏转移患者。与卡培他滨单药相比，更具有较高的近期有效率与无病进展生存期。

　　Malmstrm 等[7]进行的一项Ⅱ期临床研究(SOLTI 0301)报道，吉西他滨联合卡培他滨方案应用于34例晚期蒽环及紫杉耐药的乳腺癌患者，平均PFS为4.3个月，总生存期为13.7个月，PR 41%，SD 31%，PD 28%，主要的毒副反应为粒细胞减少、乏力及手足综合征，但未观察到低白细胞性发热。Ciruelos 等[8]进行的另一项相似的研究(SOLTI 0301)中，入组了76例晚期乳腺癌患者，按有无进行过蒽环类药物治疗分为2组，既往未行蒽环治疗组RR为61%，PFS为13.0个月，而蒽环耐药组RR为48.5%，PFS为8.2个月。近年相关文献报道见表4。表4　吉西他滨联合卡培他滨方案的Ⅱ期临床试验

　　综上所述，蒽环类及紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者应用吉西他滨联合卡培他滨方案，易于耐受、疗效确切且毒副反应小，尤其适用于晚期内脏转移患者。

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