乳腺癌常规治疗失败后的替代药物

　　作者：陈振东　程怀东 作者单位：230601　合肥，安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心

　　【关键词】 乳腺癌 常规治疗 替代药物

　　乳腺癌的治疗药物众多。多药耐药的复发或转移性乳腺癌患者，有很多可能在常规治疗失败之后考虑未曾用过的替代药物，包括：已上市但尚未被普遍认知的抗乳腺癌新药;已经上市用于其他肿瘤治疗但对乳腺癌可能有效的新药;已明确有效但一线治疗不常用于乳腺癌的细胞毒药物;已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物(我国肿瘤学界越来越多地加入国际多中心研究使试用这些药物成为可能)。本文对此作一概述。

　　一、已上市但尚未被普遍认知的抗乳腺癌新药

　　1. 氟维司群(fulvestrant，faslodex)：氟维司群为雌激素受体(ER)拮抗药，能与ER竞争性结合，且结合能力不亚于雌二醇，可下调人乳腺癌细胞中的ER蛋白。本品由阿斯利康公司研制，2002年5月首次在美国上市。适应证：经过抗雌激素治疗仍趋恶化的绝经后雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。

　　Ingle等[1]进行的Ⅱ期临床研究证明：80例第三代芳香化酶抑制剂治疗失败患者接受氟维司群治疗，77例可评价。结果11例 (14.3%)部分缓解(PR),16 例 (20.8%)稳定(SD)，临床获益率35.1%，中位无进展生存时间3个月，中位生存时间20.2个月。

　　Ⅲ期多中心随机双盲安慰剂对照研究(evaluation of faslodex versus exemestane clinical trial，EFECT)比较了氟维司群与依西美坦治疗ER阳性、非甾体芳香化酶抑制剂治疗后进展或复发的绝经后乳腺癌，纳入病例693例，其中氟维司群351例(初始剂量为500 mg，第1天及第28天再给予250 mg，此后每28 d给予250 mg)，依西美坦342例(25 mg/d)。结果表明，氟维司群和依西美坦的总有效率分别为7.4% 和6.7%，临床获益率分别为32.2% 和 31.5%，中位临床获益时间分别为9.3个月和 8.3个月，说明两者效果相近[2]。

　　随机、双盲、多中心的Ⅲ期北美试验(North American trial)还比较了氟维司群和阿那曲唑的疗效。400例此前经过某种抗雌激素或孕激素疗法后病情仍趋恶化的患者，随机接受氟维司群250 mg肌肉注射治疗，每月1次;或口服阿那曲唑1 mg,1次/d。结果表明，氟维司群和阿那曲唑一样有效，两种药有效率都是18%，中位疾病进展时间分别为5.4个月和3.4个月，中位生存期分别为837 d和901 d。氟维司群组的中位缓解期长于阿那曲唑组(19个月与10.8个月)[3]。

　　氟维司群推荐剂量为250 mg，肌肉注射，每月1次。但有学者认为在第1个月中增加负荷剂量即注射3次效果更好[4]。本药副作用轻微，最常见的不良反应为胃肠道症状(包括恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛)，其次为头痛、背痛、血管扩张(热潮红)、咽炎以及注射部位轻微的暂时性疼痛和炎症。

　　2. 伊沙匹隆(ixabepilone)：伊沙匹隆为半合成的埃博霉素内酰胺类似物，是第一个埃博霉素类抗肿瘤药物。埃博霉素是从土壤中黏杆菌株堆囊黏细菌属(Sorangiumcellulosum)中分离得到的，其结构有别于紫杉类，但作用机制与紫杉类相似，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。2007年10月16日FDA批准其适应证：单药用于蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败的转移性/局部晚期的乳腺癌，或联合卡培他滨用于蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗失败的转移性/局部晚期的乳腺癌患者[5]。

　　在伊沙匹隆单药治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，静脉输注伊沙匹隆40 mg/m2，每3周1个疗程，直至疾病进展。在113例可评估患者中，总反应率为11.5%，疾病稳定率为50.0%，中位无进展生存期为3.1个月[6]。

　　CA163046研究是一项随机Ⅲ期临床试验，纳入1221例对蒽环类和紫杉类耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者，随机分为联合治疗组[伊沙匹隆40 mg/m2，第1天+卡培他滨每日2000 mg/m2，分2次口服，第1～14天和单药治疗组(卡培他滨每日2500 mg/m2，分2次口服，第1～14天)，每21 d为一个疗程。结果显示，联合治疗组的中位总生存时间与单药治疗组比较差异无统计学意义，分别为16.4个月和15.6个月，但如果消除体力状态评分(KPS)的影响(联合组KPS 70～80分者占32%，单药组占25%)，联合组仍显示有所改善。79%有可测量病灶的患者中，联合治疗组和单药组的中位无进展生存时间分别为 6.2 个月和 4.2 个月(HR=0.79，P=0.0005)，反应率为43% 和 29%(P<0.0001)，表明联合治疗优于单药治疗。联合治疗组3～4级白细胞减少占24%，但可逆[7]。

　　伊沙匹隆的主要不良反应为周围神经病，常见灼烧感、感觉异常、神经痛，通常出现在治疗的早期，降低剂量或延迟给药可以减轻。糖尿病可能增加患严重周围神经病变的概率。骨髓抑制呈剂量依赖性，主要表现为中性粒细胞减少，其他毒性与细胞毒药物相同。神经病变(微管稳定药物已知的毒性)属于累积毒性，可逆。

　　3. 拉帕替尼(lapatinib ditosylate，tykerb，二对甲苯磺酸拉帕替尼，泰克泊)：拉帕替尼为4-苯胺喹唑啉类药物，由英国葛兰素史克公司开发，2007年3月首次在美国上市，同年11月在澳大利亚上市。作为一种口服新型酪氨酸酶抑制剂，拉帕替尼同时抑制细胞内表皮生长因子受体ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，阻断下调信号。目前获准的适应证：联合卡培他滨用于HER2过度表达、已接受过包括蒽环类、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗病情仍恶化的晚期或转移性乳腺癌。用法为：拉帕替尼1250 mg,1次/d，第1～21天，饭前1 h或饭后2 h后服用，不推荐分次服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。如果与卡培他滨合用，第1～14天同时给予卡培他滨 2000 mg/m2[8]。

　　考察拉帕替尼与卡培他滨联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的Ⅲ期临床试验表明，拉帕替尼(1250 mg/d,21 d 1个周期)联合卡培他滨(2000 mg/m2，第1～14天，21 d 1个周期)治疗HER2阳性，蒽环类抗生素、紫杉醇类药物、曲妥珠单抗已告失败的局部晚期或转移性乳腺癌，较卡培他滨单药(2000 mg/m2，第1～14天，21 d 1个周期)疗效明显，肿瘤进展时间分别为8.4个月和4.4个月[9]。

　　拉帕替尼最常见的不良反应(发生率>20%)是胃肠道反应(腹泻、恶心和呕吐)、皮肤反应(手足综合征和皮疹)和疲劳。腹泻是导致停药的最常见原因。左心室射血分数(LVEF)下降及间质性肺病/局限性肺炎有可能发生。当出现心功能NYHA(new york heart association)分级二级以上的LVEF下降时，须暂停使用，以避免产生心力衰竭。拉帕替尼的心脏毒性可逆，当LVEF回复至正常值或无症状后2周便可以较低剂量重新用药[8]。

　　拉帕替尼用于早期乳腺癌的全球多中心临床试验为TEACH试验[10]和ALTTO试验[11]。TEACH试验主要选择未接受曲妥珠单抗治疗的HER2过度表达的术后患者，旨在评估拉帕替尼辅助治疗的效果，计划入组3000例。ALTTO试验亦选择术后患者，比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯或联合拉帕替尼的疗效，计划入组8000例。目前，这些研究尚在进行中。

　　拉帕替尼对乳腺癌脑转移亦有效，并可能增强顺铂的疗效[8]，与芳香化酶抑制剂合用，疗效有可能增加[12]。

　　4. 贝伐单抗(bevacizumab，avastin，阿瓦斯丁)：贝伐单抗是针对VEGF-A亚型的重组人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。2004年FDA首次批准其用于转移性结直肠癌的一、二线治疗，ECOG E2100试验[13]第一次证实，贝伐单抗联合紫杉醇对于HER2阴性乳腺癌，与紫杉醇单药相比有显著的无进展生存时间获益(11.3个月 vs. 5.8个月，P<0.001)，总反应率差异有统计学意义(48.9% vs. 22.2%，P<0.0001)。

　　贝伐单抗推荐剂量为5 mg/kg，每14 d给药1次，直至病情进展。首次应用应在化疗后，静脉输注90 min以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60 min以上，如果60 min也耐受良好，以后的输注可控制在30 min以上。

　　贝伐单抗最严重的副作用有：胃肠穿孔/伤口开裂综合征、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。各级别中最常见的副作用是：贫血、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。治疗中如果出现消化道穿孔、需要医学处理的伤口开裂、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则暂时推迟使用。贝伐单抗在人体的最大耐受剂量为20 mg/kg，故不推荐使用时减少剂量。目前虽然还不明确最后一次贝伐单抗治疗与手术之间要间隔多长时间，但由于贝伐单抗的半衰期约20 d，所以术前、术后贝伐单抗应停用至少4周或在切口完全愈合后才能重新使用。

　　FDA还批准贝伐单抗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗(2006年)[14]，与α-干扰素联合治疗转移性肾细胞癌(2009年)[15]，经常规治疗病情仍继续恶化的多形性胶质母细胞瘤(2009年)[16]。

　　二、已经上市用于其他肿瘤治疗但对乳腺癌可能有效的新药

　　1. 索拉非尼(sorafenib，甲苯磺酸索拉非尼盐，nexavar，多吉美)：索拉非尼是一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用，Onyx公司首先发现了这种新化合物，随后，拜耳公司参与了该药的后期开发(代号为BAY-43-9006)。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。FDA在2005年12月批准索拉非尼用于先前使用干扰素或IL-2没有应答或不适于这些疗法的晚期肾细胞癌患者。这也是10年来FDA批准的首种用于肾细胞癌治疗的药物。2006年7月，欧盟也给予索拉非尼治疗肾细胞癌的上市批准。2007年10月，欧盟批准索拉非尼用于肝细胞癌的治疗。

　　一项多中心的索拉非尼治疗乳腺癌的人Ⅱ期开放研究，纳入对象为至少有一次化疗并且失败的56 例患者，索拉非尼400 mg,2次/d。54例可评价，结果1例PR,20例SD[17]。

　　ⅡB期随机双盲对照研究证明，索拉非尼联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌优于紫杉醇联合安慰剂，无进展生存时间分别为8.1个月与5.6个月(P=0.017)。SOLTI-0701则评价卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂治疗转移性乳腺癌的疗效，无进展生存时间分别为6.4个月与4.1个月(P=0.0006)。扩大病例的Ⅲ期试验将确认索拉非尼联合化疗的疗效[18]。

　　索拉非尼的推荐剂量为400 mg,2次/d。其最常见的不良反应包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心和(或)食欲下降。但3级和4级不良反应发生率不超过5%。皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应，是导致减量或中断治疗的常见原因。高血压常为轻到中度，用常规的降压药即可控制。索拉非尼治疗过程中可出现低磷血症，但一般没有低磷血症的相关症状。已进行的临床试验中索拉非尼没有明显增加血栓形成和缺血性疾病的风险。

　　2. 舒尼替尼(sunitinib，苹果酸舒尼替尼盐，sutent，索坦)：舒尼替尼是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对血小板来源生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体、干细胞因子受体、FMS样酪氨酸激酶、集落刺激因子受体1和胶质细胞源性神经营养因子受体等均具有抑制作用。FDA于2006年1月批准该药用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者，也批准其用于晚期肾细胞癌患者。

　　舒尼替尼治疗蒽环类、紫杉类药物治疗失败的HER2阴性进展期乳腺癌，较卡培他滨并无优势[19]，舒尼替尼与其他化疗药物联合的Ⅲ期研究还在进行中。

　　三、已明确有效但一线治疗不常用于乳腺癌的细胞毒药物

　　此类药物有顺铂、卡铂、鬼臼乙叉甙、长春碱类、双氟胞苷、米托蒽醌、培美曲塞等[4]，顺铂、卡铂由于治疗三阴型乳腺癌有效而受到了更多的重视[20]。在Silver等[21]最近的报道中，28例三阴型乳腺癌以顺铂单药4个周期化疗后，6例(22%)获得病理学完全缓解(CR),18例 (64%)临床 CR+PR,4例(14%)进展(PD)，年轻等因素与疗效好有关。

　　大多数专家认为，对于复发或转移性乳腺癌，治愈已不现实。有效的细胞毒药物单药的疗效不低于多药联合，但副作用更少[4]。

　　四、已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物

　　1. 帕妥珠单抗(pertuzumab)：帕妥珠单抗为罗氏公司研制的HER二聚体抑制剂，它与HER2胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路，这部分地解释了帕妥珠单抗能抑制HER2低表达肿瘤生长的原因。曲妥珠单抗与HER2的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌患者有效。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合可以提高抗肿瘤活性[22]。

　　在一项多中心开放性研究中，帕妥珠单抗(初始剂量840 mg，以后每3周420 mg，直到疾病进展或副作用不能耐受)联合曲妥珠单抗治疗66例曲妥珠单抗已经失败的患者，客观缓解率为24.2%，临床获益率为50%。其中5例(7.6%) CR,11例(16.7%) PR,17例(25.8%) 病情稳定6个月或以上，中位无进展生存时间5.5 个月[23]。还有学者研究了帕妥珠单抗单药治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，在这项国际多中心开放性Ⅱ期研究中，78例患者入组，帕妥珠单抗初始剂量840 mg，以后每3周420 mg (A组) 或1050 mg (B组)。 结果，A组 (n=41) 2例PR,18例 (44%) 病情稳定12周或以上; B组 (n=37) 14 例 (38%)病情稳定，副作用均可耐受[24]。

　　2. 曲妥珠单抗-DM1(trastuzumab-DM1，T-DM1)：T-DM1是罗氏公司研制的一种融合了HER2抗体和抗微管药的新型靶向药物。抗体可将细胞毒药物特异性地送到HER2阳性癌细胞内。Ⅰ期临床研究了24例患者，他们以前平均接受过4种药物治疗并有可观察病灶，T-DM1的0.3～4.8 mg/kg，每3周一次。结果：最大耐受剂量(MTD) 为3.6 mg/kg，临床获益率73%，客观有效率44%[25]。比较T-DM1单药、T-DM1+紫杉醇与曲妥珠单抗+紫杉醇治疗HER2过度表达转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验正在进行。

　　3. 来那替尼(neratinib)：来那替尼可同时作用于HER2和HER1，系不可逆酪氨酸激酶抑制剂。在一项开放的Ⅱ期临床研究中，纳入以前接受过曲妥珠单抗治疗患者66例，以前未接受过曲妥珠单抗治疗患者70例，来那替尼240 mg,1次/d。结果：可评价患者分别为63例、64例。16周临床获益率分别为59%、78%，中位无进展生存时间分别为22.3周、39.6周，客观缓解率分别为24%、56%。结果证明无论是否接受过曲妥珠单抗治疗，来那替尼均有效，但未曾接受帕妥珠单抗治疗的患者效果更好。来那替尼最常见副作用为腹泻、恶心、呕吐和疲劳[26]。

　　4. Iniparib (BSI-201)：Iniparib抑制多聚(ADP-核糖) 聚合酶(PARP1)，是赛诺菲安万特研制的一种新型靶向治疗药物。PARP1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1基因缺陷的三阴型乳腺癌细胞对PARP1抑制剂敏感。有报道称Iniparib联合吉西他滨及卡铂(G/C)治疗转移性三阴型乳腺癌较单用G/C能够提高临床获益率、无进展生存时间和总生存时间，两组患者不良事件的发生率和特点无差异[27]。

　　5. Olaparib(AZD2281)：也属于PARP1抑制剂。有学者报道Olaparib 治疗BRCA缺陷型转移性乳腺癌，100 mg,2次/d，有效率为22%;当剂量增加到400 mg,2次/d，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响[28]。该药对有BRCA1或BRCA2突变的难治性乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌有较好效果，而无此基因突变的肿瘤患者中未显示任何抗肿瘤活性。该药的最合适剂量尚未确定，但初步研究显示没有特殊的不良反应且副作用轻微[29]。

　　乳腺癌药物治疗是临床研究最活跃的领域之一，新的成果和进展层出不穷，有必要给予适当的关注，因为它们将给常规治疗失败后的患者提供有用的帮助。

　　【参考文献】

　　[1]　Ingle JN， Suman VJ， Rowland KM，et al.Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy：North Central Cancer Treatment Group Trial N0032.J Clin Oncol,2006,24(7)：1052-1056.

　　[2]　Chia S，Gradishar W，Mauriac L，et al.Double-blind，randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive，advanced breast cancer：results from EFECT.J Clin Oncol,2008,26(10)：1664-1670.

　　[3]　Osborne CK，Pippen J，Jones SE，et al.Double-blind，randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy：results of a North American trial.J Clin Oncol,2002,20(16)：3386-3395.

　　[4]　Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology?：Breast Cancer，V.2.2010.available at http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf 03/16/2010.

　　[5]　Moen MD. Ixabepilone： in locally advanced or metastatic breast cancer.Drugs,2009,69(11)：1471-1481.

　　[6]　Perez EA， Lerzo G， Pivot X， et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase Ⅱ study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline，a taxane，and capecitabine.J Clin Oncol,2007,25(23)：3407-3414.

　　[7]　Sparano JA，Vrdoljak E，Rixe O，et al.Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane.J Clin Oncol,2010,28(20)：3256-3263.

　　[8]　Frampton JE.Lapatinib：a review of its use in the treatment of HER2-overexpressing，trastuzumab-refractory，advanced or metastatic breast cancer.Drugs,2009,69(15)：2125-2148.

　　[9]　Geyer CE，Forster J，Lindquist D，et al.Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med,2006,355(26)：2733-2743.

　　[10]　Moy B，Goss PE.TEACH：Tykerb evaluation after chemotherapy.Clin Breast Cancer,2007,7(6)：489-492.

　　[11]　Tomasello G，de Azambuja E，Dinh P，et al.Jumping higher：is it still possible? The ALTTO trial challenge.Expert Rev Anticancer Ther,2008,8(12)：1883-1890.

　　[12]　Johnston S，Pippen J Jr，Pivot X，et al.Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol,2009,27(33)：5538-5546.

　　[13]　Gray R，Bhattacharya S，Bowden C，et al.Independent review of E2100：a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer.J Clin Oncol,2009,27(30)：4966-4972.

　　[14]　Triano LR，Deshpande H，Gettinger SN.Management of patients with advanced non-small cell lung cancer：current and emerging options.Drugs,2010,70(2)：167-179.

　　[15]　Tamaskar I，Pili R.Update on novel agents in renal cell carcinoma.Expert Rev Anticancer Ther,2009,9(12)：1817-1827.

　　[16]　Van Meir EG，Hadjipanayis CG，Norden AD，et al.Exciting new advances in neuro-oncology：the avenue to a cure for malignant glioma.CA Cancer J Clin,2010,60(3)：166-193.

　　[17]　Bianchi G， Loibl S， Zamagni C， et al. Phase II multicenter，uncontrolled trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer.Anticancer Drugs,2009,20(7)：616-624.

　　[18]　Moreno-Aspitia A.Clinical overview of sorafenib in breast cancer.Future Oncol,2010,6(5)：655-663.

　　[19]　Barrios CH，Liu MC，Lee SC，et al.Phase III randomized trial of sunitinib versus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative advanced breast cancer.Breast Cancer Res Treat,2010,121(1)：121-131.

　　[20]　Gluz O， Liedtke C， Gottschalk N，et al.Triple-negative breast cancer-current status and future directions.Ann Oncol,2009,20(12)：1913-1927.

　　[21]　Silver DP，Richardson AL，Eklund AC，et al.Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer.J Clin Oncol,2010,28(7)：1145-1153.

　　[22]　Reid A，Vidal L，Shaw H，et al.Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu).Eur J Cancer,2007,43(3)：481-489.

　　[23]　Baselga J，Gelmon KA，Verma S，et al.Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy.J Clin Oncol,2010,28(7)：1138-1144.

　　[24]　Gianni L，Lladó A，Bianchi G，et al.Open-label，phase II，multicenter，randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab，a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor，in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol,2010,28(7)：1131-1137.

　　[25]　Krop IE，Beeram M，Modi S，et al.Phase I study of trastuzumab-DM1，an HER2 antibody-drug conjugate，given every 3 weeks to patients with HER2-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol,2010,28(16)：2698-2704.

　　[26]　Burstein HJ， Sun Y， Dirix LY， et al.Neratinib，an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer.J Clin Oncol,2010,28(8)：1301-1307.

　　[27]　Liang H，Tan AR.Iniparib，a PARP1 inhibitor for the potential treatment of cancer，including triple-negative breast cancer.IDrugs,2010,13(9)：646-656.

　　[28]　Fong PC，Boss DS，Yap TA，et al.Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.N Engl J Med,2009,361(2)：123-134.

　　[29]　Venkitaraman AR. Targeting the molecular defect in BRCA-deficient tumors for cancer therapy.Cancer Cell,2009,16(2)：89-90.