紫杉醇联合顺铂治疗中晚期食管癌的近期临床疗效

　　作者：尹岩伟　　作者单位：临沂市人民医院，山东 临沂 27600

　　【摘要】目的：观察紫杉醇联合顺铂治疗复发转移中晚期食管癌的近期疗效及不良反应。方法：36例复发转移食管癌患者分为两组：紫杉醇+顺铂组18例：紫杉醇150 mg/m2，静脉点滴，第1天;顺铂20 mg/m2，静脉点滴，第2天至第5天。5氟尿嘧啶+顺铂组18例：5氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉点滴，第1天至第5天;顺铂20 mg/m2，静脉点滴，第2天至第5天，两组均21 d为一周期。结果：紫杉醇+顺铂方案治疗18例食管癌患者的有效率为66.7%;5氟尿嘧啶+顺铂组治疗18例食管癌患者的有效率为33.3%。两组比较差异有显著性。但紫杉醇+顺铂组的化疗毒副反应较重，主要为白细胞减少和血小板降低。结论：紫杉醇联合顺铂治疗复发转移食管癌近期疗效显著，值得临床应用，但要防治其严重的毒副反应。

　　【关键词】 紫杉醇 顺铂 食管癌

　　Clinical Observation of Paclitaxel and Cisplatin for Advanced Oesophageal Cancer

　　YIN YanWei,ZHAO WenJing

　　(Linyin People’ Hospital,Linyin,Shandong 276000,China;Linyin Turmor Hospital,Linyin,Shandong 276000,China)

　　Abstract： Objective To observe the recent effect and toxicity of Paclitaxel(PTX) and Cisplatin(DDP) for advanced oesophageal cancer. Methods 36 patients with advanced carcinoma of esophagus were divided into two groups:18 patients were given Paclitaxel 150 mg/m2 on day1,and Cisplatin 20 mg/m2 from day 2 to day 5 in PTX+DDP group.18 patients were 5Fu 500 mg/m2 day1～5;and Cisplatin 20 mg/m2 day2～5 in 5Fu+DDP group. Treatment was recycled every 21 days. Results The responserate ofPTX+DDP group much higher than that of 5Fu+DDP group(66.7% vs 33.3%,P<0.05).The difference was obvious.The adverse effects of the former were more severse than that of the latter. The major adverse effects were neutropenia and thrombocytopenia. Conclusion The combination of Paclitaxel with Cisplatin is effective in treating advanced oesophageal cancer, but it is essential to manage the adverse effects.

　　Key words: Paclitaxel;Cisplatin;Oesophageal cancer

　　食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，是我国的十大恶性肿瘤之一。因其早期症状不明显，多数患者就诊时已有淋巴结和远处转移，即达中晚期。对不能手术的晚期食管癌患者，化疗具有重要的作用。在食管癌常用的化疗方案中，顺铂与5氟尿嘧啶组成的PF方案是对食管癌有效的方案，尤其是食管鳞癌治疗的标准方案[1]。紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是目前治疗食管癌最有效的药物之一，单药有效率在32%。联合化疗中其多与5氟尿嘧啶(5Fu)及顺铂(DDP)联用，有效率在67%～77%[2]。为进一步探讨食管癌有效治疗方案，我科2004年12月至2006年1月采用紫杉醇联合顺铂治疗18例中晚期食管癌，并与同期5氟尿嘧啶联合顺铂治疗18例中晚期食管癌比较，观察其近期疗效和毒副反应，现报道如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料 36例中晚期食管癌，均经病理组织学或细胞学检查确诊，鳞癌28例，腺癌5例，腺鳞癌3例。男性25例，女性11例，年龄40岁～73岁，平均年龄54岁。其中有锁骨上淋巴结转移30例，肺脏转移20例，肝脏和腹腔淋巴结转移12例。均为无手术指征或手术后复发转移经过一线化疗失败的晚期食管癌患者。既往均接受过2周～4周期的PF方案，无效或缓解后再次进展，近1个月未接受抗肿瘤治疗，用本方案治疗期间不进行其他抗肿瘤治疗。全组患者身体状况Karnofsky评分均在60分以上，本方案治疗前血、尿常规和肝、肾功能、心电图均正常，预计生存期3个月以上。有可测量的临床或(和)X线(食管钡餐、CT等)观察指标，可以评价近期疗效，无化疗禁忌证。

　　1.2 治疗方法 36例患者随机分为A组(紫杉醇+顺铂组)和B组(5氟尿嘧啶+顺铂组)。A组：应用TP方案：紫杉醇150 mg/m2，静脉恒速滴注3 h，第1天;顺铂20 mg/m2，静脉点滴，第2天至第5天;21 d为1个周期。B组：5氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉点滴，第1天至第5天;顺铂20 mg/m2，静脉点滴，第2天至第5天，21 d为1个周期。连用3个周期后进行疗效评价。每周期前后均行肝、肾功能及心电图、胸部CT和食管钡餐检查和腹部B超检查，血象每周复查1次，以便评价疗效。紫杉醇采用高分子聚乙烯输血器输注，用药前12 h、6 h分别口服地塞米松15 mg，用药前30 min肌肉注射苯海拉明20 mg并静脉点滴西米替丁600 mg，以预防过敏反应。化疗前0.5 h常规给予格拉斯琼防止呕吐。静脉点滴紫杉醇期间，常规行多参数心电监护仪监护，密切观察呼吸、血压、心律和心电图的改变，以便能及时发现Ⅰ型过敏反应并及时处理。化疗期间和化疗前后若出现Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制时，立即给予造血细胞集落刺激因子支持治疗，以确保顺利完成化疗疗程。

　　1.3 疗效和不良反应评价标准 按照WHO(1981年)规定的实体瘤疗效评价标准进行疗效评价，根据体检、X线、CT、B超等检查确定有可测量的病灶，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)进行评定，以CR+PR为有效，有效者4周后再次复查确认。CR：X线食管钡餐造影X线征消失，基本恢复正常，体检无肿瘤存在征象，超过1个月;PR：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50%以上，无新病灶出现，持续超过1个月;SD：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小不足50%，肿瘤增大不足25%，持续超过1个月;PD：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25%以上或有新病灶出现。肿瘤无进展时间(TTP)为自治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间;生存期以从化疗开始至死亡时间或末次随诊时间计算。不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准进行观察判断，分为0度～Ⅳ度[3]。

　　1.4 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件包进行统计学处理,两率比较采用χ2检验，两均数比较采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效 A、B两组患者均获得评价，两组患者年龄、性别比例、KPS评分、病变长度、病变部位及远处转移情况无显著差异，具有可比性。两组中每一病例均完成3周期化疗。A组(PTX+DDP)有效率为66.7%，其中CR为27.8%(5/18)，PR为38.8%(7/18)。B组(5Fu+DDP)有效率为33.3%，其中CR为5.6%(1/18)，PR为27.8%(5/18)。两组有效率比较差异有显著性(P<0.05)。A组中位TTP为5.4个月，中位生存期为7.8个月;B组中位TTP为3.2个月，中位生存期为4.8个月，两组比较差异有显著性(P<0.05)。

　 2.2 不良反应 药物毒性反应主要是骨髓抑制、消化道反应和脱发。骨髓抑制是紫杉醇的主要剂量限制性毒性，与B组比较，A组(PTX+DDP)的骨髓抑制较重，Ⅲ级～Ⅳ级的白细胞减少发生率为35%，高于B组(5Fu+DDP)的15.3%(P<0.05)。A组血小板减少率为55%，高于B组的31%。口腔溃疡发生率A组为21%，高于B组的3.8%(P<0.05)。两组患者恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高、脱发和肾功能异常方面无显著差异。两组均未出现过敏反应，无因化疗死亡病例。

　　3 讨论

　　食管癌是一种常见的恶性肿瘤，早期诊断困难，一旦出现进食梗阻等症状，多数已达中晚期。有资料表明，50%患者就诊时已有远处转移，而即使临床上认为局部晚期的食管癌，经尸检证实也有50%以上病例已有远处转移，70%以上有淋巴结转移。因此，食管癌既是局部性疾病，又是全身性疾病，仅用常规的手术和放疗等局部手段治疗中晚期食管癌患者，全身化疗占有重要的地位。顺铂联合5Fu尿嘧啶组成的PF方案是目前食管鳞癌的标准一线化疗方案，治疗食管癌有效率约50%～60%[4]。但对其治疗失败的复治病例，补救方案较少，且有效率也不高。因此，探索有效的化疗方案来控制食管癌转移，提高治疗疗效非常关键。紫杉醇被誉为20世纪90年代三大发明的抗癌新药之一，美国FDA批准的适应证主要为卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，近年来国内外学者将其应用于包括食管癌的上消化道恶性肿瘤的治疗，取得了较好的疗效。

　　紫杉醇是从短叶紫杉树皮中提取的具有抗癌活性物质，具有独特的抗癌作用机制，属于有丝分裂抑制和纺锤体毒性药物，作用于细胞增殖周期的G2晚期和M期，作用靶点是构成细胞骨架的微管，主要通过促进蛋白质组装成微管及阻止其解聚，使微管的生理功能受到破坏，从而抑制细胞的有丝分裂，抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而阻止了肿瘤细胞的增殖，抗瘤谱广，疗效确切[5]。有研究表明，紫杉醇对人食管癌Eca109细胞的生长有明显的抑制作用，使细胞分裂阻断在G2～M期，并诱导细胞凋亡[6]。1994年，Ajani等首先报道单药紫杉醇治疗晚期食管癌，有效率为32%，中位缓解期为17周[7]。目前认为，紫杉醇治疗上消化道肿瘤疗效肯定，单药有效率17%～31%，与DDP或5Fu无交叉耐药性，联合应用可以明显提高疗效[8]。

　　我们采用紫杉醇联合顺铂治疗食管癌，并与5Fu联合顺铂方案比较，结果紫杉醇+顺铂方案近期有效率66.7%，其中27.8%获得完全缓解，疗效明显优于5Fu联合顺铂组方案。有效率与国内报道的5Fu+DDP+PTX方案相近。紫杉醇联合顺铂组中位TTP为5.4个月，中位生存期为7.8个月;5Fu联合顺铂组中位TTP为3.2个月，中位生存期为4.8个月，可以看出紫杉醇联合顺铂方案在提高近期疗效的基础上延长了患者的生存期。紫杉醇+顺铂方案的药物毒副作用主要是骨髓抑制、消化道反应和脱发，尤其是骨髓抑制严重，Ⅲ级～Ⅳ级的白细胞减少发生率为35%，Ⅰ度～Ⅳ度血小板减少发生率55%，均高于5Fu联合顺铂组，除脱发外骨髓抑制和消化道反应经造血刺激因子和格拉斯琼止吐等积极治疗多在7 d～14 d恢复，未出现严重感染和出血的病例，大多患者对紫杉醇和顺铂方案容易耐受。紫杉醇最严重的毒性反应为过敏反应，用药前常规行抗过敏预处理，未发生严重过敏反应，因此，应用紫杉醇还是较安全的。

　　本文提示紫杉醇联合顺铂方案在治疗中晚期食管癌方面具有较高的疗效，优于5Fu尿嘧啶联合顺铂方案，但在应用本方案化疗过程中，要密切注意患者外周血象变化，应每周检查血象，对白细胞明显减少的患者应给予充分的造血刺激因子的支持治疗。

　　【参考文献】

　　[1] 徐绮腻，江艺，邱希辉，等.大剂量醛氢叶酸加5氟尿嘧啶持续48 h滴注联合顺铂治疗晚期食管与贲门癌初步观察[J].临床肿瘤学杂志，2003，8(1)：2325.

　　[2] 李醒亚，申淑景，王瑞林，等.紫杉醇治疗食管癌疗效分析[J].癌症，1999，18(3)：327329.

　　[3] 潘宏铭，耿宝琴.肿瘤化疗的毒副反应和防治[M].上海：上海科学技术出版社，2001：226228.

　　[4] 王留兴，李醒亚，王瑞林，等.顺铂加5氟尿嘧啶联合治疗晚期食管癌156例[J].中华肿瘤杂志，1999，12(6)：389391.

　　[5] 王正平.紫杉醇天然抗癌药物紫杉醇[J].应用科技，2004，31(1)：5658.

　　[6] 侯俊民，束永前，赵志泉.紫杉醇对人Eca109细胞株生长的影响[J].南京医科大学学报，2001，21(3)：235238.

　　[7] Ajani JA，Ilson DH，Daugherty K，et al.Activity of taxol in patients squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus[J].J Natl Cancer Inst,1994,86(4):10861091.