食管癌同步化放疗临床研究进展

　　作者：葛乃建,李苏宜　　作者单位：东南大学附属中大医院 临床肿瘤中心，江苏 南京 210009

　　【关键词】 食管癌;药物治疗;放射治疗;化放疗结合

　　食管癌为常见、难治性恶性肿瘤，病死率高达90%。尽管目前新化疗策略的临床试验已显示出可喜 的活力和效能，但食管癌的预后还是很差。医学界对于早、中期食管癌患者普遍采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式;对于晚期食管癌患者则是以化疗、放疗为主，结合手术的综合治疗。化、放疗联合应用，可能相互增敏而产生疗效相加或协同作用，且化疗对远处转移的治疗作用可能弥补放疗只能产生局部治疗作用的局限，由此便产生了化放疗联合治疗食管癌的策略。现综述同步化放疗在食管癌的临床研究新进展。化放疗联合是局部治疗和全身治疗的结合，化疗药物在治疗全身性肿瘤的同时，还能起到放射增敏、增 加局部疗效的作用。放疗后的纤维化会降低化疗药物的局部疗效，所以化疗药物一般在放疗之前或同时给予，常用方案为氟尿嘧啶联合顺铂另加外放射(30～65 Gy)。

　　1 化放疗的价值

　　对不适合手术患者，Wong等[1]系统研究了13个随机分组，其中同步化放疗研究8组(796例)，序贯化放疗研究5组(453例)。结论为同步化放疗优于单纯放疗，同步化放疗优于序贯化放疗，但毒性反应明显增加，对一般状况好的患者，可选择同步化放疗。一项对111例非手术适应证的食管鳞癌患者随机接受后程加 速超分割放疗(LCAF)或同步后程加速超分割放疗联 合化疗(CT)的研究表明[2]，所有患者接受常规放疗剂量:每天1.8 Gy，总量(4～5周)达41.1 Gy•(23f)-1，随后缩野加速超分割放疗1.5 Gy •f-1 ，每天2次，18 d总量达27 Gy。54例LCAF联合CT治疗的患者接受4周期同步化疗(顺铂25 mg•m-2•d-1加5-FU 600 mg •m-2 ，第1～3天，4周为1周期)。两组中位生存期分 别为23.9个月和30.8个月，1、3、5 年生存率LCAF组为77%、39%和28%，而LCAF联合CT组为67%、44%和40%。可见，后程加速超分割放疗对局部进展食管鳞癌患者是有效的，而接受同步化放疗患者具有更高的生存率。对可手术者，Urschel等[3]Meta分析9个术前化放疗加手术组与单纯放疗加手术组比较的随机对照研究共1 116例的资料，1年、2年死亡率无统计学差异，3年死亡率有统计学差异(OR:0.66; P =0.016，OR小于1表明术前化放疗较单纯放疗有优势)，其中以化放疗同步进行较序贯显著(OR:0.45; P =0.005)。Fiori-ca等[4]报道6个随机对照实验的Meta分析共768 例 的资料，结果显示术前化放疗组与单一手术组相比3年生存率(OR:0.53; P <0.03)提高了，术后病理显示明显改善(OR:0.43; P =0.001)。以上结果说明，术前化放疗显著提高了3 年生存率，而且同步化放疗比序贯化放疗预后要好。手术前化放疗对患者生活质量产生了一定的负面影响，可能有人会产生顾虑。Reyn-olds等[5]调查202例可手术食管癌患者(87例术前同 步化放疗，115例单纯手术治疗)，研究表明手术后患者生活质量无明显差别。甚至老年病人(72～75岁) 接受术前新辅助化放疗，也没有增加术中死亡率和主 要的术后并发症，只是更可能诱发房性心律失常和需要增加术中输血[6]。

　　2 化放疗的方法

　　化放疗联合的具体方法不尽相同，东西方国家在化疗方案、剂量方面存在较大差异。日本文献中采用3个周期化疗(顺铂50 mg•m-2•d-1加5-FU 250 mg•m-2•d-1，第1～5天)，同时给予12次放疗计30 Gy[7];韩国为2个周期的化疗(顺铂60 mg • m-2，第1天，5-FU1 000 mg•m-2，第2～6天)，同时给予放疗(4周，40次，共48 Gy)[8];我国常用方案为2个周期的顺铂和5-FU 联合化疗加放疗(17d，12次，共36 Gy)，新辅助治疗结束后3周手术[9]。而美国多用2个周期的联合 化疗(顺铂75 mg • m-2加泰素175 mg •m-2)，同时给予 放疗(1.8 Gy•d-1，总量达50.4 Gy)，放疗结束后4周手术[10]。

　　3 化放疗的敏感性

　　对于不同的病理分型，食管鳞癌和腺癌两种组织 学类型对同步化放疗临床生物学反应是不同的。Rohatgi 等[11]研究235例食管癌患者，42例(18%)为鳞癌，193例(82%)为腺癌。腺癌中56例(29%)获得 病理完全反应(pCR)，鳞癌中13例(31%)获得病理完全反应。腺癌中病理完全缓解的患者比病理部分反应 的患者整体生存期更长，远处转移减少，无远处转移生存期延长。而鳞癌无明显区别。可见同步化放疗后，完全病理缓解的腺癌患者具有更好的预后。对于不同的病理分期，同步化放疗疗效评估也不同。Yamada等[12]对63例T1N0M0的食管癌患者，放疗59.4 Gy加同步化疗(顺铂加5-FU)1～3个周期，随后高剂量管腔内近距离放疗10～12 Gy•(2～3f)-1。5年生存率、病因特异性及无病生存率分别为66.4%、76.3%和63.7%。T1a和T1b期患者病因特异性生存率分别为85.2%和70.0%，5年无病生存率分别为84.4%和50.5%。89.2%的患者食管得到保护，其生存率与单纯手术是相等的。Fujiwara等[13]评价30例T3、T4食管鳞癌患者同步化放疗后接受手术治疗，化疗方案为:5-FU(500 mg•m-224 h持续静滴5 d)，顺铂(15mg•m-2，第1～5天)，同步放疗(总量40 Gy，每天2 Gy，每周5次)，4～6周后接受手术。临床反应率为82.8%，58.6%(17例)接受根治术，34.5%(10例)切缘阴性，达到完全缓解(CR)。1、2、3年生存率分别为80.6%、62.7%和53.8%，比单纯手术具有明显优势。而Fujita等[14]研究表明T4期食管癌患者中，首选同步放化疗联合手术治疗者5年生存率比手术联合同步化放疗者明显提高(26% vs 0%)。

　　4 化放疗联合手术治疗

　　Cooper等[15]研究治疗组134例食管癌，每次放疗2 Gy共25次，5次•周-1，同时使用顺铂在第1、5、8周的第1天，5-FU 1 000 mg•m-2在第1、5、8周的前4天持续静脉滴入。对照组62例，单纯放疗每次2 Gy共32次。化放疗组的5年生存率为26%，而单放组为0%，明显提高了生存率。对此，我们产生这样的疑问:是否化放疗长期效果好的患者就不需要手术治疗呢? Bidoli等[16] 对101例食管癌患者，先给予顺铂100 mg•m-2，第1天;5-FU 1 000 mg•m-2，第1～4天，连用2个周期，同步放疗2 Gy共15次，治疗结束后对可手术的行手术切除，其他的继续行2个周期化放疗，放疗2Gy共10次。40例手术患者中，24例完全切除，其中8例在标本中无肿瘤残留，12例患者仅有镜下残留。未行手术61例，37例(61%)完全缓解，14例(23%)部分缓解。全组中位生存期为15个月(1～136个月)，5年和10年的生存率分别为22%和12%。两组的10年无病生存率相似(24%)，但未行手术组与手术组比较，中位生存时间(22个月vs 12个月)和10年生存率(17% vs 9%)都较高，提示同步化放疗后再接受手术的价值不大。但是，也有研究[17]报道128例单纯手术和128例接受同步化放疗[顺铂80 mg•m-2 ，第1天，5-FU 800 mg•m-2 ，第1～4天，同步放疗35 Gy•(15f)-1 后再手术的患者，后者并没有显著改善无进展期和整 体生存率。Wong等[18]报道56例食管鳞癌患者，同步 化放疗后再手术治疗17例中位生存期27.8个月，最早复发时间为23.9个月，而其余39例只接受同步化放疗的中位生存期为9.8个月，最早复发时间为12.1个月。可见晚期食管癌患者同步化放疗后再手术治疗与单独同步化放疗相比是否获益仍然有争议，对于转移广泛的患者还是首选单独同步化放疗。

　　5 化放疗的评估

　　对于新辅助化放疗后获得pCR的食管癌患者，往往预示着确切的生存获益。Hammoud等[19]回顾分析229例食管癌患者，新辅助化放疗后获得pCR的41例患者是研究的重点，组织学分析29例为腺癌、10例为鳞癌、2例不易区别。化放疗前患者由内窥镜超声确 定临床分期均不低于T2，其中19例有淋巴结转移。5年中位生存率极高(56.4%)。于是pCR预测性的临床变量或者生物标记可以使得治疗策略最佳化。目前临床和放射学的反应评估方法并不可靠，肿瘤的代谢是更为敏感的评价参数，早期代谢活性的变化预示着后期肿瘤大小的变化。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像(FDG-PET)检查法是一种有前景的无创性评价食管癌术前辅助化疗效果的方法，而内镜超声和FDG-PET准确性相近，并且均很精确，但是，内镜超声不能适用于所有化疗和放疗后患者。将来反应评估的分子标志可使得治疗策略个体化[20-21]。

　　综上所述，目前许多大样本、多中心、严格分期的前瞻性随机试验已经初步证实同步化放疗参与食管癌综合治疗的优势。同时，随着食管癌检查技术的进步，食管癌分期、治疗反应评估及复发检测的准确性可以得到进一步提高[22]，这将有助于临床医生更准确地选 择病例给予恰当的治疗，更有利于发挥同步化放疗的治疗优势:控制局部病灶，消除潜在转移，降低肿瘤分期，使之更宜结合手术或单纯同步化放疗保留食管，提高生存率及生活质量。

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