FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的临床疗效分析

　　作者：任庆 伍靖武 熊锐华 周欣　　作者单位：解放军181医院肿瘤治疗中心，广西 桂林

　　【摘要】目的：观察FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的近期临床疗效、生存状况、毒副反应。方法：病理确诊的30例晚期胃癌患者接受FOLFOX4方案化疗;即：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2h，d1;醛氢叶酸200mg/m2，静脉滴注2h，d1、2;氟尿嘧啶400 mg/m2 ，静脉推注，d1、2;600 mg/m2，静脉滴注22h，d1、2，每2周重复，化疗2次为1个周期。治疗4～6周期后按实体瘤疗效评定标准评价疗效及毒副反应。结果：全组病例均可评价疗效，其中初治10例，CR1例，PR5例，有效率(CR+PR)为60%;复治20例，无CR，PR8例，有效率为40%;初治与复治患者疗效之间有统计学意义，中位生存期10.5个月。主要的毒副反应为末梢神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等，绝大部分病人均能耐受，未见因毒副反应而终止治疗者，无治疗相关性死亡。结论：FOLFOX4方案治疗晚期胃癌疗效确切，毒副反应较轻，患者耐受性良好，值得临床进一步试用、研究。

　　【关键词】 晚期胃癌，奥沙利铂，醛氢叶酸，氟尿嘧啶，化学治疗

　　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，治疗以手术切除为主，但术后2年内约有50%～60%患者发生复发或转移;同时大部分患者确诊时已属晚期，从而失去根治性手术机会，对这部分患者实施姑息性化疗可以改善生存质量及延长生存期。目前胃癌最常用的化疗药物有顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)及蒽环类等，但尚无标准方案[1]，而且上述药物疗效欠佳，因此对局部进展及转移的胃癌化疗一直是当前临床研究的难点与热点。我科从2005年5月～2007年5月采用FOLFOX4方案治疗晚期胃癌患者30例，取得了较满意的疗效，现报告如下。

　　1.资料和方法

　　1.1 一般资料：从2005年5月～2007年5月，收治晚期胃癌患者30例，患者病理、临床资料见表1。全部病例均经胃镜或手术病理确诊，均有明确的可测量病灶。10例为胃癌根治术后1～2年内出现复发或转移，术后曾接受过含5-FU方案化疗。另20例确诊时即属晚期，失去手术机会。全部病例KPS评分≥70分，预计生存期3个月以上。化疗前进行作全面的检查，包括血常规、肝、肾功能、电解质、心电图等，结果均正常。

　　1.2 治疗方法：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司产品，商品名艾恒)85mg/m2静脉滴注2h，d1;醛氢叶酸200mg/m2，静脉滴注2h，在氟尿嘧啶前用，d1、2;400 mg/m2 ，静脉推注，d1、2;600 mg/m2，静脉滴注22h，d1、2，每2周重复，化疗2次为1个周期。治疗4～6周期后按实体瘤疗效评定标准评价疗效及毒副反应。有效病例4周后进行疗效确认。全部患者均采用5-HT3受体抑制剂、地塞米松预防和治疗胃肠道反应;用G-CSF治疗白细胞减少症。病例随访至2009年5月，随访率100%，随访资料完整。

　　1.3 疗效及化疗毒副反应评价标准：疗效评价参照美国国立癌症研究所(NCI)、加拿大国立癌症研究所(NCIC)及欧洲研究与治疗组织(EORTC)联合制定的“实体瘤疗效评价标准(RECIST)”进行评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(NC)，恶化(PD)，有效率为(CR+PR)%，即CR+PR的例数占所有病例的百分数;生存期：从化疗开始至死亡或末次随访的时间。毒副反应按WHO公布的急性、亚急性毒性分度标准分为0～Ⅳ度，0(无)，Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(高度)、Ⅳ(威胁病人生命)。

　　1.4 统计分析：用SPSS13.0统计软件进行统计分析。分析初治及复治患者之间疗效差异采用X2检验，生存资料用Kaplan-Meier方法统计，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2.结果

　　2.1 临床疗效。全组病例均接受4个周期以上的化疗，均可评价疗效。其中初治10例，CR1例，PR5例，总有效率为60%;复治20例，无CR，PR8例，有效率为40%，总有效率为46.6%(14/30)。中位生存期10.5个月。初治、复治者疗效见表2。治疗患者生存曲线见图1。

　　2.2 毒副反应。因治疗前大部分患者已行锁骨下静脉置管，所以静脉炎发生率较低。其他的主要毒副反应为末梢神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等，大多数属Ⅰ～Ⅱ度。不同种类、不良反应的频度和程度见表3。未出现严重肝、肾功能损害的情况，全组治疗无化疗相关性死亡。表1 30例晚期胃癌患者临床、病理特点表2 晚期胃癌患者FOLFOX4方案初治与复治疗效比较表3 30例晚期胃癌患者不良反应的程度及频度

　　3.讨论

　　晚期胃癌的化疗是目前临床研究的难点、热点之一。虽然胃癌属于化疗中度敏感性肿瘤，但既往化疗有效率偏低，而且毒副反应重，病人难以耐受。为了提高疗效，减轻化疗反应，国内外学者进行了广泛而深入的研究，其中奥沙利铂的应用取得了一定进展。奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药，也是第一个具有1，2二氨环已烷(DACH)的铂类药物。其作用机理与其他铂类药物类似，均以为靶作用部位，由铂原子与链形成交链来阻断的复制与转录，但效果更显著[2]。

　　图1 治疗患者生存曲线

　　奥沙利铂与CF/5-FU并用的FOLFOX4方案最初用于治疗晚期大肠癌，后来经临床应用，发现这一方案对胃癌也颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉耐药性。Louvet报道[3]，用FOLFOX4方案治疗晚期胃癌，49例评价病例中2例完全缓解，20例部分缓解，总有效率44.9%。8例随后还进行了根治性治疗(2例手术，6例化放疗)。肿瘤进展时间和总生存期分别为6.2和8.6个月。Honecker等[4]学者也以相同方案治疗29例进展期胃癌，有效率48%(14/29)，中位无进展生存期和总生存期分别为8个月和11个月。受到上述研究成果的鼓舞，近年来许多其他的学者也进行了类似的探索。例如WU F等专家[5]分别用FOLFOX4、DP(多西紫杉醇+顺铂)方案治疗晚期胃癌患者，结果显示前者的化疗有效率为45.4%，TTP(疾病进展时间)5.27月，中位生存期为8.97月，各项观察指标均与DP(多西紫杉醇+顺铂)方案无显著性差异，疗效相当，并认为上述两种方案均可作为晚期胃癌的一线推荐方案。而本组研究结果显示，FOLFOX4方案治疗晚期胃癌总有效率46.6%，其中初治10例，CR1例，PR5例，有效率为60%;复治20例，无CR，PR8例，有效率为40%;中位生存期10.5个月，与国内外文献报道结果基本相符。初治与复治的疗效有显著性差异(P<0.05)，这可能与复治疗者已经过多次化疗，对化疗药物产生交叉耐药有关。

　　相对于胃癌化疗的传统药物，如顺铂，奥沙利铂有更强的细胞毒作用而无肾毒性，恶心、呕吐发生率也较顺铂低，且不需水化，未发现心脏毒性及严重听力损害[6]。主要毒副反应为外周感觉神经损害，具体表现为四肢末梢感觉异常，麻木，遇冷时加重。若不加以注意，极有可能使许多病人因神经毒性大而终止治疗[7]。LU P等学者[8]建议在静滴奥沙利铂之前应用阿米斯丁，可使神经毒性的发生率显著下降，并且不影响化疗疗效。另外通过保暖、应用B族维生素等措施也可以预防，若已发生，予甲钴胺对症处理可好转，不影响治疗。而且有报道认为，感觉神经异常通常随奥沙利铂累积剂量增加而加重，累积达到800mg/m2时，出现功能障碍者达10%～15%，在停药后11～13周逐渐恢复，呈可逆性[9]。本研究中的病例虽未使用阿米斯丁，但通过采用上述预防措施，未有患者出现严重神经毒性。消化道反应主要表现为恶心、呕吐，其次是轻度口腔炎及腹泻。经5-HT3受体抑制剂、胃复安、易蒙停等处理后能完全缓解。因大部分患者进行治疗前已行锁骨下静脉穿刺置管术，所以静脉炎发生率较低，只有极少数患者因各种原因以外周静脉输液后出现静脉炎，表现为浅表静脉变硬、灰蓝色，输液较困难。静脉炎多在停药1个月左右消失。血液毒性中骨髓抑制Ⅱ～Ⅲ度多见，主要表现为白细胞减少，用G-CSF对症处理后血象均能恢复正常，无需成分输血。

　　本组研究的结果表明，FOLFOX4方案治疗晚期和复发性胃癌疗效良好，不良反应轻，耐受性好，尤其适合有心、肝、肾等疾患以及年老的晚期胃癌患者，是较为理想的联合化疗方案，值得临床进一步应用、研究。

　　【参考文献】

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　　[2] Tahara M，Ohtsu A. Lates progress on chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Jpn J Cancer Chemother，2000，27(13)：2048～58.

　　[3] Louvet C, Andre T，Tigaud JM,et al. Phase Ⅱ study of oxaliplatin fluorouracit and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J]J Clin Oncol，2002，20(23)：4543～4548.

　　[4] Honecker F, Kollmansberger C，Quietzsch D，et al. phase Ⅱ study of weekly paclitaxel plus 24h continuous infusion 5-fluoouacil folinic acid and 3-weekly cisplatin for the treatment of patients with advanced gastric cancer[J].Anticancer Drugs，2002，13(5)：497～503.

　　[5] WU F，Zhang HG,Ran FW,et al.FOLFOX4 regimen versus DP(O)F regimen for advanced gastric cancer[J].Ai Zheng,2008,27(4):413-7.

　　[6] Hoff PM，Fuchs CS.The experience with oxaliplatin in the treatment of upper gastrointestinal carcinomas[J].Semin Oncol，2003，30(8)：54.

　　[7] Fernández-Lobato B, Díaz-Carrasco MS, Pareja A，et al. Therapeutic use and profile of toxicity of the FOLFOX4 regimen[J].Farm Hosp,2009,33(2):89-95.

　　[8] Lu P,Fan QX,Wang LX,et al. Prophylactic effect of amifostine on oxaliplatin-related neurotoxicity in patients with digestive tract tumors[J].Ai Zheng,2008,27(10):1117-20.

　　[9] De Gramont A，FigerA，Seymonr M，etal.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].Clin Oncol，2000，18(6)：2938.