热化疗联合香菇多糖治疗恶性胸腔积液的观察研究

　　作者：王传金 王明训 刘召义 周忠良 吴传旺

　　【关键词】热疗化疗;香菇多糖;顺铂;胸腔积液

　　恶性胸腔积液是恶性肿瘤患者的晚期表现之一，严重影响患者生活质量及生存期限，治疗较为困难，预后较差。既往多通过单纯化学药物的胸腔灌注治疗胸腔积液，疗效欠佳。随着热疗和生物制剂在临床广泛应用，胸腔积液的控制率得以提高。我们从 2002 年 2 月―2004 年 8 月采用热化疗联合香菇多糖胸腔灌注治疗恶性胸腔积液，取得了较好疗效，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1临床资料本组 60 例恶性胸腔积液均经过病理证实或细胞学检查。其中肺癌 42 例，乳腺癌 6 例，甲状腺癌 2 例，直肠癌 2 例，肝癌 4 例，前列腺癌 2 例，子宫癌 2 例。其中不能手术 34 例，术后复发 26 例，胸腔大量积液 38 例，中量 22 例，预计生存期大于 3 个月，kps>60 分。将 60 例患者随机分为 2 组，治疗组和对照组各 30 例，治疗组男 16 例，女 14 例，年龄 28 ~ 72 岁，中位年龄 53 岁;对照组年龄 29 ~ 72 岁，中位年龄 53 岁，男 16 例，女 14 例;两组年龄、性别等经统计学处理无明显差异。为了避免原发治疗影响，所有患者均停止原有化疗或放疗 4 周以上，治疗前后均做胸部 CT、胸片、胸部超声等检查。治疗期间查血常规、肝肾功能、心电图。

　　1.2治疗方法首先 B 超定位，对照组胸腔穿刺抽液 1 000 ml，注入生理盐水 20 ml，铵铂 60 mg，治疗组胸腔穿刺抽液1 000 ml，注入生理盐水 20 ml，顺铂 60 mg，香菇多糖 2 mg，每周 1 次，NRI- 002 型内生场肿瘤热疗系统，胸部定位，保持局持温度 41 ~ 43℃ 1 h，每周 2 次。4 次 1 周期，每次治疗前 B 超定位。治疗 1 周期复查胸部CT。

　　1.3疗效评价患者均治疗 2 周期，按照 WTO 近期客观观察疗效标准，分为：完全缓解、部分缓解、无变化和进展。观察胸水变化。完全缓解(CR)：胸腔积液消失并维持 4 周以上;部分缓解(PR)：胸腔积液显著减少，(超过 1/2 以上)并维持 4 周以上，无变化和进展(NR)：治疗后胸腔积液仍继续或产生，胸腔积液量减少不到 1/2，治疗后 30 d 内必须再抽液者。总有效率 (RR)以CR+PR 计算。毒副反应根据 WTO 判断标准观察并评定。

　　1.4统计学方法处理数据使用 SPSS软件包，进行χ2检验及t检验。

　　2结果

　　2.1近期疗效观察从胸腔积液消退情况，疗效结果见表 1，两组比较差异有显著性(P<0.01)。

　　表 1治疗组与对照组治疗恶性胸腔积液疗效比较(略)

　　2.2中位生存率治疗组中位生存期，明显高于对照组，两组比较有显著性差异(P<0.01)，见表 2。

　　表 2治疗组与对照组患者生存率比较(略)

　　2.3毒副作用治疗组主要为发热及胸腔积液吸收后胸痛，局部皮肤热疗后灼热感。发热率为13.3%，体温最高 38.2℃，退热治疗后，可耐受，无骨髓抑制。对照组副作用主要为骨髓抑制、消化道反应及胸痛。骨髓抑制发生率为 30%(9/30)，消化道反应 10%(3/30)，胸痛6.6%(2/30)。两组未见明显肝肾功能异常及心电图改变。

　　3讨论

　　恶性胸腔积液是由于恶性肿瘤转移侵犯胸膜引起的晚期常见并发症之一，约 42%~77%渗出液为恶性肿瘤或纵隔转移结果。原发性肿瘤如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤三者引起的恶性胸腔积液占75%，其他肿瘤占 25%。恶性胸腔积液预后不良，绝大部分中位生存率 3 个月至半年，且多伴随肺部感染，患者生存质量降低，大量胸腔积液和肿瘤生长的消耗，长期卧床，使部分患者出现褥疮等。1 个月死亡率 54%，半年死亡率 84%，因此，有效控制胸腔积液对提高中位生存率及生活质量预后影响很大。目前多采取腔内给药治疗胸腔积液，其药物主要有以下几种[1]，①细胞毒性药物：如丝裂霉素、阿霉素、博来霉素、顺铂等;②硬化剂：如四环素、滑石粉;③放射性核素：如32P;④免疫制剂;如卡介苗、沙培林、短小棒状杆菌;⑤其他：亚甲兰、榄香烯乳等。上述疗法均有一定疗效，但由于存在不同程度发热、胸痛、骨髓抑制、消化道反应等毒副作用，故应用尚有争议。近年来有学者采用香菇多糖腔内注射治疗恶性胸腔积液，取得一定疗效，其主要作用机制为[2，3]：①香菇多糖是从香菇子实体中提取纯化的高纯度大分子结构的葡聚糖，对动物同系肿瘤及自体肿瘤有明显的抑制作用。大量体内外实践证实，香菇多糖并无直接细胞毒作用，是通过促进 T 淋巴细胞的增殖，提高 T 细胞和NK 细胞(自然杀伤细胞)的免疫活性，增加 LNK 细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)的产生，活化巨噬细胞，激活肿瘤坏死因子的产生及机体依赖巨噬细胞毒性作用(ADCC)间接起到杀灭肿瘤细胞的作用。②国外研究证实，香菇多糖局部给药亦可促进肿瘤组织内免疫细胞功能，肿瘤特异性的杀伤性 T 淋巴细胞诱导增强，同时兼有促进局部产生化学性胸膜炎，使胸膜粘连;胸膜腔闭塞的作用[4]。内生场热化疗采用内生场解决了射频引起的脂肪过热和深部组织治疗温度不够的问题，并具备射频功能;大功率的输出短时间内可迅速达到治疗温度。试验表明，高热可以抑制 DNA、RNA 和蛋白质合成。有人认为 RNA 合成对热损伤最敏感，可能早于的 DNA 和蛋白质合成抑制。另有观点认为，高热杀灭癌细胞是通过细胞通透性改变，导致癌细胞的破坏。高热还可使癌细胞线粒体的流动性改变，致膜上酶复合体及多酶体系的有序性破坏，酶失去其正常功能，癌细胞使之死亡。有研究提出高热杀伤治疗细胞的原发变化在溶酶体。因为肿瘤组织的无氧糖酵解快，所以酸度高，易于激活溶酶体，由于溶酶体活性增高，又有新的溶酶体形成，酸性磷酸酶颗粒增大，活性增加，并充满胞浆内，这些变化表明溶酶体有严重破坏;另外还有线粒体和高尔基体的破坏，重者细胞核也出现改变，这些变化都可导致肿瘤细胞的完全破坏。局部高热治疗有增强机体免疫功能的作用。可能为局部高热后，肿瘤发生变性坏死，通过吸收坏死肿瘤产物刺激宿主免疫功能所致。顺铂合并热疗，有相乘或相加作用，两者并用可以提高胸腔内药物的浓度，增强药物的抗癌疗效，同时可以降低化疗药物对未加热的正常组织的毒性作用;两者并用有助于防止和推迟耐药性的产生。但高热与化疗药物的协同抗癌作用机制尚不太清楚。有学者认为可能是由于热动力学效应，使药物更容易接近靶细胞，并使其活性增强;高热能破坏癌细胞膜的稳定性，使其通透性增加，药物易于进入癌细胞并保持细胞内较高的药物浓度;高热能抑制抗癌药物作用所致的癌细胞损伤的修复。综上所述，热化疗联合香菇多糖治疗恶性胸腔积液，治疗效果好，副作用少，明显延长生存时间，建议进一步推广使用，热化疗基础研究需进一步探索。

　　参考文献

　　1.周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，1999.72~74

　　2.赵家美，瘳美琳，金长娟，等.生物反应调节剂在恶性胸腔积液中的应用[J].上海医学，1993，16：539

　　3.李广洲，康百，郭包强，等.香菇多糖对肿瘤浸润淋巴细胞的影响[J].中国现代应用药学杂志，2000，17(5)：355

　　4.Okam M.Immunological analysis and clinical effects of intraabdominal and intrapleural injection of Lentinan for malignant ascites and pleural effusion [J].Biotherapy,1992,5:107

　　5.吴金民，赵昌峻.实用肿瘤治疗手册[M].杭州：浙江科学技术出版社，2000.158 ~ 162

　　6.陈振东，孙燕，王肇炎.实用肿瘤并发症治疗学[M].合肥：安徽科学技术出版社，1997.146

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