粒细胞肉瘤临床病理学观察

　　作者：齐淑轶，邓莅霏，蔡勇，黄传生 作者单位：江西省肿瘤医院 1.病理科;2.头颈科，江西 南昌 330029

　　【摘要】目的：探讨粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma, GS)的临床、病理组织学、免疫组化特征及诊断和鉴别诊断。方法:对7例GS的临床资料、组织形态学及免疫组织化学特征进行回顾性分析，同时复习相关文献。结果:多数GS以淋巴结肿大或其他局部孤立性肿物为首发症状，组织学上表现为弥漫分布、形态相对一致的分化较差细胞，小至中等大小，胞质少，胞核呈圆形、卵圆形，染色质细腻。免疫组化染色显示，髓过氧化物酶(MPO)表达6例，CD43表达6例，CD68表达5例， CD99表达4例， CD34表达3例， CD15表达1例。结论:GS在常规石蜡包埋切片上的形态学特点与恶性淋巴瘤极其相似，易造成误诊。联合使用MPO、CD68、CD43、CD34、CD99等多种粒系抗体进行免疫表型的检测可使绝大多数GS得到确诊。

　　【关键词】 肉瘤 粒细胞 免疫组织化学 病理学 临床

　　Clinical features and pathology of granulocytic sarcoma

　　QI Shuyi, DENG Lifei, CAI Yong, HUANG Chuansheng

　　1.Department of Pathology

　　2.Department of Head and Neck Surgery, Jiangxi Provincial Tumor Hospital Nanchang 330029,China

　　[ABSTRACT] Objective: To study the clinical and pathologic features, diagnosis and differential diagnosis of the granulocytic sarcoma(GS). Methods： The clinical manifestations, histopathological, immunohistochemical featrures and treatment of seven cases of granulocytic sarcoma were studied retrospectively, and related literatures were reviewed. Results： The major primary clinical manifestations of the granulocytic sarcoma were enlargement of lymphatic nodes or solitary local masses. Histologically, GS was consisted of a relatively homogeneous population of poorly differentiated cells distributed in a diffuse pattern; the size of the cells was small to medium, with scant cytoplasm; the nucleus was round and oval, and had finely dispersed chromatin. Immunohistochemistry study showed that 6 cases were positive for MPO and CD43, 5 cases for CD68, 4 cases for CD 99, 3 cases for CD34 and CD43. Conclusion: Granulocytic sarcoma resembles morphologically malignant lymphoma very much in routine paraffin-embedded tissue sections and may be ready to be misdiagnosed. Immunohistochemistry panel of granulocytic makers such as MPO,CD68,CD43,CD34,CD99 can successfully identify the vast majority of GS.

　　[KEY WORDS] Sarcoma; granulocyte; Immunohistochemistry; Pathology, clinic

　　粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma, GS)是一种由幼稚粒细胞在髓外部位形成的局限性实质性肿瘤，较为罕见。当临床上无特征性病理病变和外周血异常证据时,在常规HE染色的切片上，多数病例因其形态学极难与非霍奇金淋巴瘤(NHL)鉴别而易造成误诊。本文拟对近4年来得到确诊的7例GS病例的临床资料及组织学、免疫组化特点进行总结分析并结合文献复习，以提高对本病的认识及诊断率。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　患者在2003年10月～2007年12月就诊，其中男性2例，女性5例。年龄12～50岁，中位年龄45岁。大多以淋巴结肿大或其他结外软组织包块为首发症状，1例主要症状为上腹部不适、另1例为右侧鼻塞伴右眼溢泪。临床资料见表1。表1 患者临床资料(略)

　　1.2 方法

　　病例1行眼眶肿物切除，病例2、3、4行颈淋巴结切除活检，病例5、7分别在外院作鼻腔肿物及牙龈肿物切除，外院常规病理诊断分别为鼻腔NK/T淋巴瘤及牙龈GS可疑，后经我院会诊病理切片及蜡块确诊为GS，病例6经电子胃镜行十二指肠活检。除病例6外其余患者均行骨髓穿刺涂片及外周血涂片检查，骨髓涂片诊断按照FAB标准分型。所有标本均经10%福尔马林溶液固定，常规包埋切片、HE染色。免疫组化检测的抗体包括：髓过氧化物酶(MPO)、CD3、CD15、CD20、CD34、CD43、CD45、CD68、CD99以及TdT，免疫组化染色采用SP法，一抗均购自福州迈新公司。

　　1.3 结果判定

　　免疫组化染色结果根据肿瘤细胞阳性强度和阳性数半定量判定。阳性细胞数>10%为(+);阳性细胞数>50%为(+++);两者之间为(++)。

　　2 结果

　　外周血象检查7例患者均未见异常，骨髓穿刺涂片示：例1、2分别为AMLM3b及AMLM3a，余4例均未见异常。例1、2、3、4、7均接受TA方案(THP+Arac，吡柔比星+阿糖胞苷)化疗，例5行DA方案(DNR+ Arac，柔红霉素+阿糖胞苷)化疗，例6拒绝治疗自动出院。

　　标本巨检： 病例5、7为外院蜡块会诊病例，病例6为胃镜活检标本，均无法进行肉眼下观察。其余标本切面质地均匀、鱼肉状，呈灰白色，可见点状出血灶，仅病例4标本切面为黄绿色。

　　镜下观察：见形态单一、未分化的圆形及异形细胞弥漫分布，体积中等偏大，胞质少，核不规则，核分裂象可见，核染色质细，偶见少量未成熟嗜酸性粒细胞及分叶核嗜中性粒细胞呈小灶状分布。

　　免疫组化：7例患者中有5例进行了全部10种抗原标记检测，病例6、7由于是胃镜活检标本及外院会诊蜡块，组织量有限，部分抗原未能检测。免疫组化染色结果见表2。表2 7例粒细胞肉瘤标本免疫组化结果(略)

　　3 讨论

　　粒细胞肉瘤最早由Burns于1811年首先描述，并于1853年由King将其命名为绿色瘤(chloroma)，1904年Dock 与Warthin 确定了其与白血病的关系。1966年Rappaport[1]将其命名为粒细胞肉瘤，并认为绿色并不能成为该肿瘤的诊断标准之一。1988年Davery[2]提出髓外髓样肿瘤(extramedullary myeloid cell tumor， EMT)的概念，其中包括局部孤立性GS(非白血病性GS) 和白血病髓外浸润GS(白血病性GS)。由于构成该瘤的瘤细胞除粒细胞系外,还包括单核细胞系,二者的前体细胞均为髓细胞系,故2001年版的WHO肿瘤病理分类中又提出了髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)的概念[3]。

　　GS发病年龄分布较广,儿童和青年较为多见,无明显性别差异。依临床表现的不同，GS一般分以下3种类型[4,5]：①与急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)或慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)急变同时发生;②曾经有AML或CML急变治疗缓解病史，出现髓外复发;③仅表现为局部孤立性肿块，并经体检、影像学及实验室检查证实髓外髓系肿瘤是惟一的肿瘤部位，称之为孤立性GS或非白血病性GS。GS常见的发生部位有淋巴结、皮肤、骨和肌肉等,其他如心、脑、睾丸、附睾、阴道、肺、膀胱、宫颈、肠道等相对少见[4]，相应的临床症状主要为肿瘤浸润、压迫组织器官所致，如浆液性渗出、上腔静脉阻塞、消化道出血、突眼、自发性脾破裂、截瘫、尿潴留等[6]。另外，文献尚有GS呈多部位发生的报道[7],本组中例2即属此类，除颈部淋巴结外，还有左肩胛区皮下软组织巨大肿物。

　　肉眼下观察，肿瘤无包膜，切面均质、鱼肉状，质地硬韧，由于原始粒细胞生成的髓过氧化物酶的存在，常导致肿瘤切面呈绿色，但并非所有粒细胞肉瘤均呈现绿色，约30%的肿瘤不呈现绿色，本组7例中，仅1例肿瘤标本切面呈现绿色，这可能与粒细胞所含过氧化物酶的量有关。

　　GS在组织学上的特点取决于瘤细胞分化成熟的整体水平，可分为[8]：①母细胞型：主要由原始粒细胞构成;②未成熟型：主要由原始粒和早幼粒细胞构成;③分化型：主要由早幼粒以下阶段细胞组成，可见较多嗜酸性粒细胞。

　　GS在常规HE染色切片中，由于常表现为相对一致的不成熟细胞，核圆形、卵圆形、染色质细、可见核仁等，很容易被误诊为分化差的淋巴瘤，如弥漫大B细胞或T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤以及淋巴母细胞淋巴瘤等[5]。本文报道的7例镜下观察大多为弥漫分布、形态单一的未分化细胞，基本符合母细胞型表现，非常类似于弥漫大B细胞及淋巴母细胞淋巴瘤，仅例7牙龈肿物在镜下见到少量未成熟嗜酸性粒细胞，提示有GS的可能。

　　本组资料显示，GS至少表达1种以上的粒系相关抗原(MPO、CD68、CD15、CD34、CD43)，MPO是诊断GS最常用的抗体，几乎表达于所有的髓系细胞，而在淋系细胞上则不表达，特异性和敏感性均较高，可表达于粒细胞分化的各个阶段。刘艳辉[9]等报道的12例GS中，11例MPO阳性表达，阳性率为92%，SA Pileri[10]报道的阳性率则为83.6%。本文7例GS有6例MPO表达阳性，与文献报道基本一致。CD68是单核巨噬细胞系的造血分化标记,也可表达在幼稚的髓系细胞，在GS中并不是百分之百表达，其敏感性低于MPO，国内文献[9]报道GS中CD68的表达率为83%，本组为71.4%(5/7)。CD34是造血干细胞的最早期标记之一，在AML和CML的幼稚细胞中，CD34常为阳性，淋巴瘤则为CD34阴性，在GS与淋巴瘤的鉴别中有着重要意义[11]。CD43同时也是T细胞标记，特异性不高，因此，仅CD43阳性并不能作为GS诊断依据，当遇到来源未定的肿瘤细胞CD43阳性而CD3阴性时，则要考虑到髓细胞系肿瘤的可能性[3]。作为小细胞肿瘤的标志，约15%～55%的髓系肉瘤CD99阳性[12]，在尤文氏肉瘤、淋巴母细胞瘤及GS的诊断与鉴别诊断中有重要价值。

　　当患者有外周血或骨髓异常时，或既往有AML病史时，GS的诊断通常不难。但孤立性GS不论在临床表现还是组织学形态上均缺乏特异性，易造成误诊，文献报道GS的误诊率可达47%，最多的是误诊为恶性淋巴瘤，其次是小细胞癌、低分化肉瘤及未分化癌等[4]。本文中的3例淋巴结标本，常规病理均首先考虑的是恶性淋巴瘤，而鼻腔肿物在外院的常规病理也诊断为NK/T淋巴瘤，眼眶肿物则考虑为小圆细胞恶性肿瘤，可见，在常规HE染色切片上对GS作出正确的诊断是非常困难的。免疫组化技术的应用可大大提高GS诊断的准确性，本组资料及其他文献报道亦显示，综合检测多种抗原的表达情况，可使绝大多数GS得到确诊[13]。

　　GS预后不佳，孤立性GS在出现白血病症状前如果不予治疗几乎都会进展为AML。本组7例GS中6例接受TA或DA，即蒽环类联合阿糖胞苷方案的化疗，其中3例在化疗前行GS肿瘤单发灶的手术切除。目前，多数学者[4]均主张对GS的治疗应包括手术局部切除，局部放疗和全身系统化疗，认为即使是孤立性GS也须尽早采用针对AML方案的化疗，以减少发展成AML的可能性。而GS与AML同时出现者，先全身化疗，再局部放疗，然后视GS消退情况决定是否手术切除。近年来，随着骨髓移植及肿瘤靶向性治疗技术的发展，已开始对非白血性GS应用放疗、化疗和自体骨髓移植的综合治疗，CML急变期的GS则应用伊马替尼和造血干细胞移植治疗[14]。

　　【参考文献】

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