热疗联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌41例

　　作者：怀淑君 杨 杰 周海燕 陈玉丙 作者单位：(吉林大学中日联谊医院肿瘤内科，吉林 长春 130021)

　　【关键词】 老年;非小细胞肺癌;热疗;化疗

　　大量的临床实践与生物实验表明热疗联合放疗或化疗有明显的互补与增敏的效果，毒副作用减轻〔1〕。作者应用热疗联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)41例，取得了满意的疗效。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 纳入2000年9月至2007年7月82例老年晚期NSCLC住院病人，均依据临床症状、胸片、肺部 CT 检查确定，又经支气管镜、胸水及痰脱落细胞检查发现癌细胞，明确诊断。随机分两组：A组：热疗+NP方案化疗41例，其中男性28例，女性13例，年龄60～78岁，平均年龄66岁;鳞癌26例，腺癌15例;Ⅲa期11例,Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。B组：单纯用NP方案化疗41例，男性29例，女性12例;年龄61～75岁，平均年龄65岁;鳞癌25例，腺癌16例;Ⅲa期10例，Ⅲb期14例，Ⅳ期17例。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 化疗方法 两组病人均给予 NP 方案进行化疗,具体用药：长春瑞宾25 mg/m2静点，第1天和第8天给药，顺铂30 mg/m2静注,第1～3天给药，同时水化、碱化3天。 21 d为1周期，每例至少治疗2个周期后评定疗效。B组病人单纯化疗，总治疗次数110次。A组病人在化疗的同时进行加热治疗，每化疗1次，连续热疗6次为1周期，每次热疗间隔48～72 h，总的治疗次数为109次。

　　1.2.2 热疗方法 根据患者的CT、B型超声等影像学资料对肿瘤部位进行定位。应用迈达科技发展有限公司研制生产的NIL001型内生场肿瘤热疗系统将患者送入治疗仓，选择相应面积的治疗电极,调整电极与人体之间的距离确定输出功率，采用先高后低的加热方法，3～5 min内使肿瘤中心温度上升到有效治疗温度 (40 ℃以上),并由温度控制主机的功率输出，使温度恒定在 43 ℃，测温采用食管内测温。

　　1.3 疗效和毒副反应判定标准

　　1.3.1 疗效判定标准 完全缓解 (CR)，所有测量的肿瘤病灶完全消失3～4周以上;部分缓解(PR)，病灶体积缩小超过50%3～4 w以上;稳定 (SD)，病灶体积缩小或增大均未超过25%;恶化 (PD)，病灶增大，临床症状加重或出现新病灶。

　　1.3.2 药物毒副反应判定标准 按WHO制定的抗肿瘤药物急性和亚急性毒性标准判定〔2〕。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效 A组CR 3例(7.31%),PR24例(58.53%),SD14例(34.14%),有效率(CR+PR)58.84%。B组PR13例(31.70%),SD25例(60.97%)，PD3例(7.31%),有效率(CR+PR)31.70%。A组有效率显著高于B组(χ2=，P=)。

　　2.2 毒副反应 主要毒副反应为骨髓抑制。A组病例，白细胞下降Ⅲ度9例(21.95%)，Ⅳ度3例(7.31%)，血红蛋白下降Ⅰ、Ⅱ度9例(21.95%),周围神经炎6例(14.63%)，血小板下降不明显。B组病例，白细胞下降Ⅲ度13例(31.07%)Ⅳ度6例(14.63%),血红蛋白下降Ⅰ、Ⅱ度12例(29.26%),周围神经炎Ⅰ度8例(19.51%),血小极下降不明显。化疗中采用格拉斯琼止吐药，胃肠道反应轻，不影响疗程，全组无治疗相关性死亡病例。

　　3 讨 论

　　本组病例根据病人健康情况，在心肾功能正常的情况下，我们选择给与小剂量的化疗同时热疗，因为热疗对化疗有增敏作用。故小剂量的化疗同样有治疗作用。

　　目前，长春瑞宾加顺铂联合化疗治疗老年晚期NSCLC已在很多国家作为标准方案来使用。长春瑞宾是一种半合成的长春碱类的抗癌药，其作用机理是诱导肿瘤细胞内有丝管解聚,从而阻滞细胞于有丝分裂期。药代动力学研究表明,静脉注射本品其在肝脏浓度最高，其次为肺,在肺内持续性增高,在肺内浓度分别为长春碱酰胺(VDS)和长春新碱(VCR)的3.4倍和14.8倍〔3〕,这可能是长春瑞宾治疗NSCLC的疗效优于其他长春新碱类的主要原因。

　　肿瘤热疗机理与增强药物的细胞毒作用和诱导凋亡有关。本组病例应用的NRL001型内生场肿瘤热疗系统是一种新的加热设备，其作用形式是一种高频率的干扰电流。采用两种不同频率、不同相位的高频电流交叉作用于人体，每组两极相遇四极交叉，在人体深部肿瘤组织不同的生物学特性，如含水量、血流量和血管在结构、分布、功能上的不同，10 min内使深部肿瘤组织的温度上升到有效治疗温度43℃，在人体正常组织没有损伤的情况下，安全的达到治疗温度，使肿瘤细胞发生变性坏死。动物实验及临床实践证明：癌细胞凋亡的温度为41.5℃～43.5℃，其作用的时间30 min。加温升高到50℃，其作用的时间为6～10 min。当温度升高到60℃以上至105℃，癌细胞即可发生凝固，甚至发生了气化或碳化〔4〕。由于肿瘤组织供血的特点，瘤体中心供血较周边差，且中心多为发扬细胞，对化疗不敏感而对高热敏感;瘤体周边细胞的血供较好，对高热相对不敏感，对化疗却敏感。因此，热疗同化疗结合可增进肿瘤的治疗效果，达到原有药物剂量达不到的效果，既减轻副作用，又可提高疗效〔5〕。

　　热疗可使放、化疗增敏已被世界公认。热疗与化疗联合应用协同作用机理(1)加温破坏了肿瘤细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，提高化疗药物引起的渗透和吸收，增加细胞DNA的损伤。(2)高温可提高抑制化疗药物引起DNA损伤的修复。(3)加温可提高某些化疗药物如铂类对肿瘤细胞的敏感性。(4)加热使细胞内环境酸化，促进部分化疗药物引起细胞凋亡。(5)大部分化疗药物如DDP类可抑制热休克蛋白的积累〔6〕。提高某些化疗药物如铂类对肿瘤的敏感性，加热使细胞内环境酸化，促进部分化疗药物引起细胞凋亡。

　　目前单纯应用NP方案治疗NSCLC的有效率30%～50%。国内张湘茹等〔7〕用NP方案治疗42例NSCLC,有效率47.6%。王更利等〔8〕用NP方案治疗36例NSCLC,有效率47.2%。本组资料显示,单用NP方案治疗NSCLC有效率31.70%,热疗+NP方案化疗治疗NSCLC有效率则为58.84%,毒副作用较前者明显降低。另外,在化疗用药与加热的顺序上采用先给药后加热或同时进行静脉给药方法。给药完毕立即进行热疗;缓慢滴注给药,在给药过半开始热疗,因此时肿瘤组织内药物浓度达到高峰疗效最佳。为防止热耐受现象出现,采用化疗1次后间隔48～72 h再行热疗。本资料表明,利用上述热化疗方法疗效确切而迅速,18例呼吸困难不能平卧的病人经治疗后呼吸变均匀;14例咳嗽、痰中带血病人症状逐渐减轻至消失。12例癌痛病人疼痛消失。病人普遍食欲增进,体力增强,睡眠改善。治疗2个疗程后复查胸片,24例病人病灶缩小50%以上,3例病人病灶完全消失,总有效率65.84%。11例病情稳定,较单纯应用NP方案治疗NSCLC效果明显提高。

　　热疗为晚期NSCLC患者提供了一种新的治疗手段,与化疗联合应用,既极大地提高了治疗的有效率,又减轻了化疗的毒副反应,同时也弥补了年老体弱者无法耐受强力联合化疗的缺憾。

　　【参考文献】

　　1 林世寅,李瑞英.现代肿瘤热疗学〔M〕.北京：学苑出版社，1997：1.

　　2 胡长耀,于世英.肿瘤临床诊疗指南〔M〕.北京：科学出版社出版，1999：3689.

　　3 张湘茹，孙 燕.新抗肿瘤药异长春花碱〔J〕.北京医学，1992：.

　　4 吴沛宏，张福君.原发性肝细胞癌介入治疗基本技术的转变经动脉导管栓塞化疗序贯联合消融治疗〔J〕.中华放射性杂志，2003;37(10)：870.

　　5 李九鼎，胡自省，肿瘤热疗学〔M〕.郑州：河南医科大学出版社，1995：375.

　　6 李九鼎，胡自省，钟玉斌，等.肿瘤热疗学〔M〕.第二版.郑州：郑州大学出版社，2003：461.

　　7 张湘茹,孙 燕,孔维江，等.甲长春花碱加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌42例〔J〕.中华肿瘤杂志，1998;20(1)：602.

　　8 王更利，余 萍.诺维本加顺铂治疗非小细胞肺癌36 例〔J〕.中国肺癌临床，1999;26(1)：72.