肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗进展

　　作者：陈玉堂 邝平定 邵国良 作者单位：310022 浙江省肿瘤医院介入科

　　【关键词】 肝细胞癌 门静脉癌栓

　　肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma HCC)晚期患者60%～90%伴门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus PVTT)形成[1]，门静脉癌栓是导致肝细胞癌肝内播散、远处转移、肝功能恶化及术后复发的最重要因素之一，因此开展对门静脉癌栓的研究将对肝细胞癌的有效治疗、提高肝细胞癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。目前对HCC伴PVTT的治疗方法较多，下面就其各种最新治疗进展作一综述。

　　1 外科治疗

　　即肝肿瘤切除的同时行癌栓段门静脉切除或门静脉切开癌栓取出术，其优点是既切除肝癌，又消除癌栓，在理论上可获得较好效果。程树群等[2]根据门静脉解剖、门静脉癌栓的生长规律和特征，将门静脉癌栓分为四型。手术治疗需根据患者门静脉癌栓的分型而定，一般I型癌栓首选手术治疗，II、III型可选择手术或非手术治疗，IV型不宜手术。Asahara[3]等分别报道肝癌切除及门静脉癌栓切除术均取得较好的近期疗效，认为肝癌伴门静脉癌栓切除术的患者预后明显优于单纯行肝癌切除的患者，不但改善了患者的生存期和生活质量，同时有效地防止了肝癌合并门静脉癌栓的严重并发症。

　　2 经导管肝动脉灌注化疗(TAI)或化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization TACE)

　　虽肝细胞癌伴门静脉癌栓患者首选手术治疗，但该类患者已属中晚期，多数伴不同程度的肝硬化，肝功能较差，相当一部分患者已不适合手术治疗，如IV型或部分II、III型门静脉癌栓患者、IIIa或IIIb期患者均不宜手术，此时可根据患者肝功能情况选择TAI或TACE治疗，目前认为是肝细胞癌伴门静脉癌栓非手术治疗的首选方法。研究表明，门静脉癌栓多有肝动脉供血，行TACE治疗后，癌栓内也有碘油沉积，且发现癌栓内碘油沉积量与其缩小比率呈正相关。癌栓位于靠近肿瘤门静脉段时，是TACE的绝对适应证，经超选择插管行肝段或亚肝段的化疗栓塞，使碘油沉积于癌栓内，可使其缩小，甚至消失。当癌栓位于门静脉主干或一级分支内时，曾被认为是TACE术的禁忌证，但近年来的研究发现，对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或慢性完全阻塞，但已形成侧支循环，尤其当肿瘤局限于某一肝段时，不再视为TACE的禁忌证。但当肿瘤巨大，累及左右肝，并且门静脉癌栓为急性形成，侧枝循环尚未形成的患者不宜行TACE术，此时行TAI更合适。Mathurin等[4]分析了大量文献总结出术后经导管肝动脉灌注化疗可降低肝癌患者的术后复发率，而显著地改善患者的预后。

　　3 经门静脉灌注化疗

　　门静脉癌栓接受肝动脉和门静脉的双重血供，TACE对门静脉癌栓有一定疗效，但效果不够理想，治疗后3年生存率仅为2.5%。故在TACE的基础上在行门静脉的局部治疗，可提高疗效并减少肿瘤细胞经门静脉进一步扩散。门静脉碘油栓塞治疗因门静脉系统缺乏瓣膜，血流压力小于肝动脉，易出现反流，造成肠系膜上、下静脉或脾静脉栓塞，导致相应器官的瘀血水肿，进而影响动脉供血而造成器官坏死，而很少应用，目前多应用经门静脉灌注化疗，主要经皮穿脾门静脉置管灌注化疗，也可于手术切除肿瘤及癌栓取出术中直接行门静脉置管术后定期灌注化疗。Fukuda等[5]认为通过门静脉插管化疗的效果要优于经肝动脉插管化疗，如经肝动脉和门静脉双灌注化疗则效果更佳，可防止残余微小癌栓继续肝内播散，减少了复发，而获得较好的近期和远期疗效。

　　4 门静脉癌栓内金属支架治疗

　　门静脉通路的建立有两种方法：经皮穿肝门静脉置管术或经皮穿脾门静脉置管术，穿刺成功后行门静脉造影，判断累及范围及程度，选择合适的支架置放。龚高全等报道[6]经皮穿肝门静脉置管术的成功率高于经皮穿脾门静脉置管术，并且前者的并发症低于后者。其门静脉通路建立的成功率达100%，但是支架中位通畅期仅为4个月，因为肿瘤易从支架网格和(或)支架两端长入，造成支架再阻塞，因此采用带化疗药物涂膜支架同位素内照射支架可能有利于延长支架通畅期。

　　5 超声引导下经皮肝穿刺门静脉癌栓无水乙醇或碘油伴化疗药物直接注射术

　　适用于门脉主干或一级分支门静脉癌栓，临床上多与TACE联合应用治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓，以取得更为理想的效果。Yamamoto等[7]报道50例HCC伴PVTT患者，先采用常规TACE治疗后1～2周，在B超引导下经皮肝穿刺门静脉癌栓内注射无水乙醇，结果显示癌栓部分完全坏死率为90%。林礼务等[8]报道18例PVTT经超声引导下经皮肝穿刺注射无水乙醇2～4ml/次，1～2次/周，连续5～7次，结果15例有不同程度改善，其中7例癌栓消失，8例表现为癌栓缩小或无变化。何春等[9]报道超声引导下穿刺门静脉癌栓注射碘油伴化疗药物及白介素-2混合物，取得满意疗效。

　　6 三维调强适形放疗

　　肝癌细胞具有放射敏感性，但是常规全肝放射治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓所需剂量较大，容易引发严重的放射性肝炎，限制了其临床应用，而三维调强适形放射治疗的剂量分布与肿瘤靶区形状一致，使肿瘤靶区受到最大剂量的照射，周围正常组织少受或不受照射而减少了放射性肝炎的发生，因此目前肝细胞癌的放射治疗日益得到重视，而TACE联合三维调强适形放疗可获得更好的治疗效果。Yamada[10] 等报道采用TACE后联合三维调强适形放疗用于肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的治疗，可显著提高患者的生存率，甚至可获得Ⅱ期手术机会。肝细胞癌肿瘤缓解率同其它肿瘤一样，与放疗剂量密切相关，Park等[11]报道，当放疗总剂量分别为<40 Gy，40～50 Gy和>50 Gy时，其肿瘤缓解率分别为29.2%、68.6%和77.1%。

　　7 放射性粒子植入内放射治疗

　　近年来，随着新型而安全的125I放射性核素粒子研制成功，使组织间粒子植入对病灶进行近距离放射治疗逐渐应用于临床。125I粒子放射剂量率为0.05～0.10Gy/h，有效半径为1.7cm，半衰期为60d，植入一定数量的125I粒子释放的γ射线能有效覆盖肿瘤及肿瘤侵犯区域，通过微型放射源发出持续、短距离的放射线，对肿瘤起持续放疗作用，肿瘤靶区累积剂量可达160Gy，使肿瘤组织遭受最大程度的杀伤，而正常组织不损伤或仅有微小损伤。放射性粒子植入产生的射线能量虽然不大，但能持续对肿瘤细胞起作用，使肿瘤细胞停滞于静止期并不断地消耗肿瘤干细胞，经过软件计算的剂量和足够的半衰期时间，能使肿瘤细胞全部失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果。Ricke等[12]报道21例肝癌CT引导下192Ir粒子植入治疗，平均肿瘤周边最小剂量为17Gy，术后6个月和12个月局部控制率为87%和70%。

　　8 单抗介导的肝癌靶向治疗

　　针对肝癌细胞抗原的单克隆抗体可以特异地识别肿瘤细胞，并且能将效应分子如核素、化疗药物等选择地携带至肿瘤细胞内杀伤肿瘤。目前肝癌靶向治疗中常用的单克隆抗体有抗甲胎蛋白抗体、抗铁蛋白抗体、抗人肝癌抗体HIII、HAb18和HAb25，常用的效应分子有放射性核素131I及125I等)、化疗药物(阿霉素、丝裂霉素及博来霉素等)、毒素及细胞因子等。高特异性、高亲和力的单克隆抗体研究已成为肝癌靶向治疗研究的热点，有报道131I抗AFP抗体肝动脉灌注治疗肝细胞癌效果优于化疗栓塞治疗，但对于肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的治疗尚未见报道。单抗介导的靶向治疗，目前尚存在一些问题：(1)放射性核素碘不是人体内元素，进入人体后会影响其与单抗结合的稳定性和疗效;(2)抗体类药物的特征是需要反复使用方能取得良好效果，然而鼠单抗因其免疫原性较强，易引起人抗体反应，无法在人体反复应用;(3)完整单抗的分子量较大，不易穿透肿瘤毛细血管和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞内部;(4)靶向选择性不足，肿瘤局部不易达到足够的治疗浓度。

　　综上所述，肝细胞癌伴门静脉癌栓治疗方案较多，目前主张积极的的综合治疗。结合患者的临床分期、门静脉癌栓的类型及患者的一般情况，能手术的首先争取积极手术，切除肿块及门静脉癌栓，不能手术或术后复发患者对于肝癌肿瘤给予TACE或联合经门静脉灌注化疗、单抗介导的肝癌靶向治疗，对于门静脉癌栓给予无水乙醇或碘油伴化疗药物直接注射、三维调强适形放疗、放射性粒子植入或门静脉癌栓内金属支架治疗。随着医学影像学、分子生物学和各种高新技术的发展应用，PVTT发生、发展、转归的内在规律必将得到更深入、全面的揭示，新的治疗手段会不断涌现，肝细胞癌伴PVTT的疗效会不断提高。

　　【参考文献】

　　1 Cedrone A,Rapaccini GL,Pompili M,et al.Portal vein thrombosis compliticating hepatocelllular carcinoma.Value of ultrasound-guided fine-needle biopsy of the thrombus in the therapeutic management. Liver,1996,16:94～98.

　　2 程树群,吴孟超,陈汉,等.癌栓分型对肝细胞性肝癌合并门静脉癌栓治疗及预后的指导意义. 中华医学杂志,2004,84(1):3～5.

　　3 Asahara T,Itamoto T,Katayam K,et al.Hepatic resection with tumor thrombectomy for hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major vasculature.Hepatogastroenterology, 1999,46(27):1862～1869.

　　4 Mathurin P,Raynard B,Dharancy S,et al.Meta-analysis:evaluation of adjunvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma.Aliment Phaimacol Ther,2003,17:1247～1261.

　　5 Fukuda S,Okuda K,Imamura M,et al.Surgical resection combined with chemotherapy for advanced hepatocellular caicinoma with tumor thrombus:report of 19 cases . Surgery, 2002,131(3):300～308.

　　6 龚高全,王小林,周康荣,等.肝癌伴门静脉癌栓的金属内支架治疗的初步研究.临床放射学杂志,2004,22(6):498～500.

　　7 Yamamoto K,Nakatsuka A,Tanaka N,et al. Long-term follow-up arterial chemoembolization combined with transportal ethanol injection used to treat hepatocellular carcinoma J Vasc Interv Radiol,1999,10(2):641～647.

　　8 林礼务,何以牧,高上达,等.超声介入无水酒精治疗门静脉癌栓的探讨.中华超声影像学杂志,2001,10(2):81～83.

　　9 何春,徐美荣,方庆安.特殊部位肝癌伴门静脉癌栓形成30例综合治疗.南通医学院学报，2000,20(2):420～421.

　　10 Yamada K, Soejima T, Sugimoto K, et al. Pilot study of local radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable epatocellular caicinoma.Jpn J Clin Oncol, 2001,31:147～152.

　　11 Park HC Seong J Han KH et al Dose-response relationgship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,54(1):150～155.

　　12 Ricke J,Wust P, Stohlmann A,et al.CT-guided brachytherapy: a novel percutaneous technique for interstitial ablation of liver malignancies.Strahlenther Onkol, 2004,180(5):274～280.