肿瘤热疗的研究进展

　　作者：王梅 作者单位：海南省人民医院放疗科,海南 海口 570311

　　【关键词】 肿瘤;热疗;综述文献

　　肿瘤热疗是近年来发展较快的一种肿瘤治疗手段，是指其通过各种致热源的热效应，将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度范围，并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞一种治疗方法[1]。

　　热疗作为一种物理治疗方法，同化疗、放疗相比其最大优点是无创或微创，能有效缓解患者疼痛，提高患者生活质量。而且，肿瘤部位的温度升高具有许多有益的生理学效应，如：肿瘤部位的血流减少，细胞膜变化，酸中毒，ATP降低，影响DNA复制，增强免疫反应，因而在肿瘤治疗中具有良好的应用前景[2,3]。

　　1 肿瘤热疗的机制

　　1.1 间接杀伤肿瘤细胞

　　研究证实,通过加热可使本来血流缓慢的肿瘤组织血管发生淤滞，致使肿瘤组织的温度高于肿瘤临近正常组织，其温差可达5～10 ℃，这个温度差使热能杀灭癌细胞而又不会损伤正常组织细胞。热疗时，一方面由于肿瘤组织的微循环障碍，另一方面肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张，血流发生改道现象，从而造成肿瘤组织的血流进一步减少，导致肿瘤组织的缺氧状态，肿瘤组织因长期处于低氧、低营养、低血流量的状态，瘤细胞的无氧代谢增加，乳酸堆积，因此,常处于酸性状态。加热可使肿瘤组织灌流量显著下降，加剧组织内乏氧，使酸性代谢产物乳酸和β羟丁酸含量明显增加，肿瘤内pH值迅速降低，而降低pH值能增加热疗细胞的杀灭作用，诱导肿瘤细胞死亡[4]。

　　1.2 对肿瘤细胞的直接杀伤作用

　　细胞膜在常温下呈液晶相，细胞膜的各种主要功能都与膜的流动性密切相关。热疗可直接作用于细胞膜的主要成分，使细胞膜液晶相发生改变，引起膜的流动性和通透性改变，导致附在膜上的蛋白质特别是酶系统活性降低、失活或膜蛋白脱落异位。其次热疗抑制了RNA、DNA和蛋白质的合成，特别是DNA的合成，即使热疗停止后亦长时间受抑制[5]。超微结构证实，癌细胞线粒体膜、溶酶体膜和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂，细胞质外溢，癌细胞死亡。此外，热疗还可导致细胞骨架损伤。

　　1.3 诱导细胞凋亡

　　细胞凋亡是细胞对内外界信号刺激后做出的应答反应，是一种受基因控制并按一定程序进行的细胞主动死亡，近年来热疗能促使细胞凋亡的作用引起了广泛关注。Rong[6]等报道Dunn骨肉瘤细胞在43.5 ℃持续1 h加温后即可产生凋亡细胞，6 h凋亡细胞的凋亡率最多。曹智刚等研究发现，在42 ℃以上热疗联合化疗使患者胆管癌细胞凋亡率显著增加。

　　1.4 抑制肿瘤血管生成

　　肿瘤细胞增殖时阻碍血流，造成低氧、低pH状态，从而增强了热对肿瘤细胞的损伤。热疗可使肿瘤内血流的增加少于正常组织，因此，肿瘤内热的消散比正常组织慢，这种不完善的肿瘤血管易遭受损伤。热疗还通过抑制肿瘤源性的血管内皮因子及其产物的表达而阻碍肿瘤血管内皮细胞增生及细胞外基质的再塑性，抑制肿瘤生长及转移。

　　1.5 热疗与放疗的协同增敏作用

　　热疗与放射治疗同时进行可增强放射治疗对细胞的效应，克服两者的缺陷，起到优势互补、协增敏的作用，可以提高许多化疗药物的抗肿瘤能力，同时降低癌细胞对多种药物的抗药性。吴皓等[7]在应用加热与化疗药物紫杉醇联合对人舌癌Tca8113细胞增殖的影响研究中发现，加热可增强紫杉醇对Tca8113的细胞毒作用，在小剂量化疗药物作用时，41 ℃的温热作用既可明显提高紫杉醇对细胞的抑制作用，又具有稳定的热、药协同效能。

　　1.6 可提高免疫功能

　　热疗尤其是全身热疗可提高免疫功能，高温可促进免疫细胞包括自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性，促进细胞因子的合成及增强免疫。王升志等[8]研究发现，热化疗可以明显提高领面部鳞癌细胞热休克蛋白70(HSP70)在肿瘤细胞中的表达，HSP70通过其抗原递呈等系列免疫效应，发挥抗肿瘤作用。

　　2 肿瘤热疗的临床应用研究

　　外国学者Atanackovic等[9]研究报道，给各种恶性肿瘤患者41.8 ℃全身热疗后，NK细胞和CD56+CTL立即明显升高，5 h后降至原来水平;另外，5 h后还伴有IL6和TNFα升高，但IL6逐渐降低，24 h恢复到原来水平;24 h后4/5的患者CD8+T细胞内IFNγ和TNFα升高，伴有CD56和CD69升高，且48 h到高峰。有些学者研究发现，热疗可以提高NK细胞介导的细胞杀伤作用，通过测定乳酸脱氢酶的释放来评估高温通过NK细胞对骨肉瘤和软骨肉瘤的杀伤作用，都有明显的升高。

　　目前，我国临床应用的热疗主要有微波热疗、超声聚焦热疗、射频热疗和内生场热疗。

　　2.1 微波热疗

　　微波是指频率从300～300 000 MHz的电磁波。微波治疗肿瘤是在肿瘤内直接插人针状电极，通电后微波电极末端的微波辐射器产生热效应，导致肿瘤组织凝固性坏死，从而达到对肿瘤治疗的目的。刘先领等[10]将138例晚期恶性肿瘤患者分为A组(单纯化疗组)和B组(除化疗外，予以UHR2 000高功率聚束微波热疗系统加温)，结果A组有效率为39.7%,B组有效率达到了58.6%,B组有效率明显高于A组。

　　2.2 超声聚焦热疗

　　高强度聚焦超声(HIFU)是利用超声波穿透性和可汇聚性的特点，将高强度超声波穿过皮肤汇聚于深部肿瘤内，在焦点处产生瞬间高温，直接破坏肿瘤。超声聚焦热疗可以缓解癌性疼痛，改善生患者活质量，其近期疗效确切、安全。蔡茂怀等[11]对23例不能手术切除的晚期胰腺癌进行高能聚焦超声热疗为主的综合治疗，治疗后56.5%的病人疼痛患者完全缓解，37.8%的患者部分缓解;23例患者治疗后食欲增加，睡眠及生活自理能力改善。谭邦启等[12]对68例肝癌患者采用超声聚焦热疗后发现，患者肝痛、腹胀、黄疽、腹水、肝大等症状、体征得到明显改善，治疗有效率达到48.5%，半年内的生存率达87.5%，且治疗期间未发生任何并发症。

　　2.3 射频热疗

　　射频即无线电频率，在临床热疗中常采用频率在100 MHz以下的电磁波。射频热疗被认为是治疗恶性肿瘤最有效的方法之一。南京红十字救护中心的任晓红[13]在对82例晚期恶性肿瘤进行射频透热治疗中发现，射频热疗对恶性肿瘤疗效确患者切，82例患者经近7个月的射频热疗后完全缓解率达5.85%，部分缓解率达59.76%，有效率达到65.6%。生活质量包括食欲、睡眠、疼痛、家庭理解与配合、对癌症的认识等，得分从(36.00±4.85)分上升到(51.00±6.23)分。

　　2.4 内生场热疗

　　内生场热疗系统是一种无创治疗肿瘤的新技术，主要采取两组高频源交叉作用形成内生场，从而产生内热，对肿瘤进行治疗。内生场热疗是最新一代的热疗系统，具有无创伤、无痛苦、无不良反应等优点，延长了患者的生命，减轻了患者的痛苦，提高了患者的生活质量。林显敢等[11,12]对74例晚期恶性肿瘤患者进行内生场热疗，在内生场治疗过程中均未采用任何方式的麻醉，治疗过程中不伴疼痛。在治疗一段时间后10例患者完全缓解，23例部分缓解，有效率达44.6%, 74例患者中合并不同程度疼痛者47例，经内生场热疗后，87.2%有不同程度的缓解。

　　3 展望

　　合理、有效地利用热疗，可以明显提高对常规放、化疗不敏感肿瘤的控制率，改善治愈率和生存率。同时，热疗在不增加或降低现有治疗手段毒性反应的基础上，还可有效地缓解症状，改善全身状况，增加机体免疫功能。但是，与肿瘤热疗相关的基础和临床研究还不深入，某些关键技术环节尚未取得突破，特别是热剂量与温度场的计划与控制，治疗区及周边温度的实时非介性监测技术尚待进一步研究[16]。

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