非小细胞肺癌三维适形大分割放疗疗效观察

　　作者：欧阳伟炜， 卢 冰， 付和谊， 肖 翊， 姜 彬， 王仁敏 作者单位：贵阳医学院附院 肿瘤科， 贵州 贵阳 550004

　　【关键词】 癌，非小细胞肺; 三维适形大分割放射治疗; 生存率; 毒副反应

　　非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)常规放射治疗效果一直不能令人满意，特别是局部晚期病例。三维适形放射治疗 (Three Dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)是近年来发展起来的一项新的放射治疗技术，是一种能提高治疗增益比的有效手段，能最大限度地增加肿瘤的局部放射剂量，并减低周围正常组织的放射剂量。1998年12月~2003年7月采用高剂量大分割3DCRT治疗NSCLC44例，效果较满意。

　　1 材料与方法

　　1.1 病例材料

　　1998年12月～2003年7月收治NSCLC中的44例采用大分割三维适形放射治疗。男35例，女9例，中位年龄68岁;鳞状细胞癌23例，腺癌15例，腺鳞癌1例，大细胞癌5例;TNM分期Ⅰ期6例(ⅠA期1例，ⅠB期5例)，ⅡB期6例，Ⅲ期17例(ⅢA期10例，ⅢB期7例)，Ⅳ期15例;其中术后复发4例(ⅢA期2例，Ⅳ期1例，ⅠA期1例)，术后残留1例(ⅢA期)，常规放化疗后复发4例(ⅠB期2例、ⅢB期2例)，35例为初治病例。治疗前检查胸部CT(增强或平扫)、头部CT或MRI、骨扫描、腹部B超或CT，结合体检进行分期(WHO 1997)。全组病例中复发区域定义为淋巴结引流区、原发瘤床。

　　1.2 适形靶区设定

　　定位：CT模拟机下选择患者仰卧位(病灶靠背部选用俯卧位)，双上肢抱头，上臂尽量靠近双耳，采用MED-TEC体架、体模或科瑞特立体定位体架固定并标记，增强或平扫胸部加颈部，层厚5 mm。靶区勾画：选择窗宽、窗位处于肺窗和纵隔窗之间的CT影像，GTV(初治病例：原发肿瘤或(和)引流区肿大淋巴结;复发或残留病例：复发病灶或残留病灶)，边缘外5～10 mm为CTV，CTV外5 mm为PTV;勾画重要的组织器官。部分病例开始治疗时拍摄验证片。

　　1.3 放疗

　　全组病例选择6MV/15MV-X，采用ADAC或科瑞特三维适形治疗计划系统制定计划，90%等剂量曲线包括PTV。本组病例中(1)10例全程采用3DCRT照射，总剂量16～63 Gy/ 1.5～4.5周，3～8 Gy/次;(2)34例先设前后对穿野常规照射40 Gy/20次，1次/d，5 d/周，共4周，然后17例采用避开脊髓斜野对穿加速超分割加量10～15 Gy/3～5次，1.5 Gy/次, 2次/d，最后缩野至原发病灶采用3DCRT加量，3～8 Gy/次;另外17例直接采用3DCRT照射原发病灶加肺门、纵隔肿大淋巴结，加量20～36 Gy，3～8 Gy/次。34例总剂量60～76 Gy(5~6.5周)。全组病例中分割剂量为3 Gy/次时，采取1次/d，5 d/周;如果4～8 Gy/次，采取1次/d，3 d/周。每靶区设5～8适形照射野(共面或非共面)。

　　1.4 化疗

　　44例患者中27例采用以铂类药物为主(DDP80～100 mg/m2或CBP350 mg/m2)组成NP、TP、CE/EP、TPT+DDP等联合化疗方案，行1～3个周期的化疗。27例病例的化疗于放疗前、同步、后应用。17例单纯放疗。

　　1.5 疗效判定

　　近期疗效：放疗结束后3个月，经过CT等影像检查后评价。按世界卫生组织(WHO)疗效评价标准评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)、进展(progression disease，PD)。有效为原发病灶和淋巴引流区的CR+PR，无效为原发病灶和淋巴引流区的SD+PD，均持续4周;远期疗效：计算年生存率，分析死亡的相关因素。

　　1.6 毒性反应

　　毒性反应主要观察并记录放射性食管炎及肺炎，按RTOG肿瘤放疗毒性反应标准进行分级、评价。

　　1.7 随访

　　随访时间截至2004年1月，全组随访率100%，随访时间6～49个月，中位随访时间12个月。

　　1.8 统计学处理

　　采用SPSS11.0统软件包进行，生存率计算采用Kaplan-Meier法。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效

　　13例完全缓解(CR 29.5%)，18例部分缓解(PR 40.9%)，13例无效(NC+PD 29.6%)。总有效率(CR+PR)70.4%。

　　2.2 远期疗效

　　不同分期病例年生存率见表1。 表1 不同分期非小细胞肺癌患者的生存率

　　2.3 治疗毒性

　　全组病例顺利完成放疗。5例出现Ⅰ～Ⅱ级的放射性肺炎，其中2例合并心包积液，均经对症处理后缓解。3例出现Ⅲ级放射性肺炎，1例经对症处理后缓解，另2例治疗无效，因肺功能衰竭死亡，分析原因，1例因为放疗后复发而进行再程放疗，2例死亡患者均因为靶区过大，肺照射体积增大所致;2例治疗中出现Ⅲ级放射性食管炎，治疗后痊愈;6例B超示心包积液(约200 ml)，心电图未见异常，治疗结束后6~12个月心包积液逐渐吸收。

　　2.4 死亡原因

　　38例死亡，6例存活，2例死亡与肿瘤无关。Ⅰ～Ⅲ期患者6例死于局部复发，13例死于远处转移，4例死于局部复发及远处转移。15例Ⅳ期患者中6例死于局部复发，9例死于远处转移进展。

　　3 讨论

　　3.1 NSCLC治疗失败的影响因素除远处转移外，主要是局部治疗失败(复发、未控、进展)。常规放疗，DT60 Gy/30次(6周)，3年局部失败率70%、生存率7%，6年生存率5%，直到最近，仍作为胸部放疗的标准方案[1]。从研究情况看，常规放疗中，如果肿瘤小于3 cm，放疗剂量需要大于65 Gy，肿瘤大于4 cm，则要大于100 Gy,而且局部控制率只有60%～80%[2]。由于肺是射线敏感器官，耐受剂量低，肺放射损伤是胸部肿瘤放射治疗的剂量限制因素，显然，临床常规放疗剂量很难达到理论要求[3]。而照射后残留肿瘤可以出现加速再增殖，导致治疗失败[4]。因此，提高NSCLC的局部控制率、生存率，必须改进放疗技术以提高放射治疗剂量。

　　3.2 3DCRT是运用计算机技术对影像进行三维重建，并在三维立体方向上设计照射野，进行剂量计算、优化及验证，从而实施精确放疗，较大地提高了肿瘤的局部剂量，最大程度地减少了正常组织的照射量。Mehta等[4]发现，NSCLC是一种增殖较快的肿瘤，倍增时间为2.5～3.3 d，治疗时间超过6周，每延长1 d生存率就减少1.6%。3DCRT采用大分割放射治疗定位准确，可缩短治疗时间，既考虑到肿瘤细胞的再增殖又顾及正常组织的保护，符合放射生物学的原理。加用倍增时间(2.5 d)的时间因子计算有效生物剂量(BED)时，大分割放疗高于常规放疗。Nagata等[5]采取大分割放射治疗，取得了较好的疗效，并发症未增加，认为大分割放疗(6～8 Gy/次)对肿瘤杀伤力强，缩短了疗程，可减少治疗过程中肿瘤细胞再增殖。Song等[6]研究17例(25个肿瘤)NSCLC大分割立体定向放疗，9～15 Gy/次，共3次，中位随访时间14个月，23个肿瘤得到局部控制，2例发生晚期损伤，无Ⅲ～Ⅳ级放射性肺炎。国内复旦大学吴开良等[7]作了剂量递增临床试验:50例Ⅱ～Ⅲ NSCLC患者常规放疗42 Gy/21次后，适形放疗推量，3 Gy/次，5次/周，剂量递增已达78 Gy，其结果Ⅲ度急性食管损伤4%，仅1例发生Ⅲ度急性肺损伤，而2年总生存率、局部无进展生存率均达到44%。Onishi等[8]报道了日本多中心临床研究结果，对于245 例Ⅰ期NSCLC采用高剂量大分割三维立体放疗18～75 Gy，分1～22次，中位BED108 Gy、BED≥100 Gy，BED<100 Gy，3年生存率为88.4%、69.4%,局部复发率26.4%、8.1%，2级以上放射性损伤2.4%。BED≥100 Gy 患者疗效令人鼓舞，该方法和手术疗效相似。本研究结合大分割3DCRT可进一步提高BED的放射生物学理论，采用3DCRT大分割放射治疗44例NSCLC取得了较好的效果，其Ⅰ～Ⅲ期患者的生存率较高，毒副反应不重，发生严重放射性肺炎为6.8%(3/44)，放射性食管炎4.5%(2/44)，可以缩短放疗时间1～1.5周。

　　3.3 Kortsik等[9]采用化疗能够延长晚期肺癌患者的生存期和提高肿瘤控制率。近年来国内外对于中晚期肺癌进行了以放射治疗为主、化疗为辅的综合治疗。与局部晚期NSCLC相比，早期NSCLC患者潜在的局部复发和远处转移的危险性相对较低，对这部分患者最大限度地改善局部控制率可提高生存率。本研究中早期(Ⅰ期)患者未给予化疗，化疗主要应用于中晚期患者。因担心化疗会加重大分割放疗的损伤，没有给予更多的化疗周期，但仍然取得了较好的疗效。

　　总之，大分割3DCRT治疗NSCLC的初步结果显示，有提高疗效、改善生存率、缩短放疗时间和替代常规放疗的可能性，肯定的结果有待分层更细、样本更大的长期临床研究。目前随着调强放射治疗、呼吸门控等技术的发展，为提高肺部恶性肿瘤的疗效开辟了更新的途径。

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